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四鄰位取代的聯(lián)芳基骨架是一道工藝墻——阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體需要手性酸成鹽才能分開。
但這道墻后面還有一道：鈀嵌在喹唑啉環(huán)里，不出來。
潛在同類最佳
Divarasib（GDC-6036），羅氏/Genentech開發(fā)，III期臨床進(jìn)行中。ORR 56%——目前臨床數(shù)據(jù)最亮眼的KRAS G12C抑制劑。
分子骨架：高度取代喹唑啉核心+阻轉(zhuǎn)異構(gòu)氨基吡啶+哌嗪+丙烯酰胺彈頭。
喹唑啉——一個環(huán)上4個氮原子。
喹唑啉：鈀的平面牢籠
喹唑啉是Pd(0)最理想的螯合環(huán)境：
4個氮原子分布在同一個稠環(huán)上 → Pd(0)平面嵌入，與兩側(cè)氮原子形成雙齒螯合。螯合鍵與喹唑啉環(huán)平面共面 → 空間構(gòu)型最穩(wěn)定，解離能最高。6-鄰位取代基密擠 → 巰基配體從側(cè)面接近空間受限。
這不是"嵌"，是焊。
兩代工藝，同一個瓶頸
Genentech專門開發(fā)了兩代喹唑啉片段合成工藝——解決了收率和設(shè)備依賴問題。
但無論哪一代工藝，下游鈀殘留清除仍然是瓶頸。上游優(yōu)化了多少收率，下游鈀清除就丟了多少質(zhì)量。
QSM-101：鈀殘留<10 ppm
平面螯合是穩(wěn)定構(gòu)型——但它有一個弱點：堿性升溫條件下Pd-N鍵發(fā)生"軸向滑移"，Pd從平面中心向邊緣偏移，巰基從軸向趁偏移窗口插入，完成置換。
這不是破門，是從窗縫里擠進(jìn)去。
QSM-101H巰基硅膠，酸性條件增強巰基配位驅(qū)動力，升溫觸發(fā)軸向滑移窗口，延長時間讓多次滑移累積完成最終置換。
偶聯(lián)完成后立即加入QSM-101淬滅——終止Pd介導(dǎo)降解，保護(hù)收率。
鈀殘留降至ICH Q3D限值以下：<10 ppm。
喹唑啉是鈀的完美牢籠。但牢籠有窗縫。QSM-101H從縫里擠進(jìn)去，鈀出來。<10 ppm。