一款PI3Kα抑制劑候選物，藥化路線6步5次過柱，總收率14%。
工藝團(tuán)隊(duì)逐刀優(yōu)化：Hurtley反應(yīng)換銅換堿、GaBr?換成BH?·THF、Mitsunobu改成親核取代、硼?；瘬Q2-MeTHF——5步0次過柱，總收率34%，翻了一倍多。
最后一步Suzuki偶聯(lián)，收率85%。
偶聯(lián)到峰了。
粗品鈀殘留6292 ppm。
6292 ppm意味著什么？
ICH Q3D口服藥鈀限值：10 ppm。
6292 → 10，差629倍。
偶聯(lián)產(chǎn)物的含氮骨架把Pd(0)嵌住了——常規(guī)洗滌效率極低，靠"再多洗一遍"解決不了629倍差距。
原文獻(xiàn)怎么除的？
三步連招：
N-乙酰半胱氨酸螯合洗滌 → 132 ppm
silica-thiol柱第一次 → 41 ppm
silica-thiol柱第二次 → 9 ppm
EtOH重結(jié)晶 → Pd <10 ppm
三步除鈀+一步結(jié)晶，達(dá)標(biāo)了。但N-乙酰半胱氨酸洗滌需要額外溶劑和廢液處理，兩次過柱需要確認(rèn)載量和再生周期能否匹配放大節(jié)奏。三步操作增加工藝復(fù)雜度和質(zhì)控節(jié)點(diǎn)。
QSM-101雙柱串聯(lián)：一管到底
QSM-101巰基硅膠，兩根柱串聯(lián)，蠕動(dòng)泵正壓驅(qū)動(dòng)，偶聯(lián)液快速通過。
第一柱：大流量截留游離態(tài)+弱配位態(tài)鈀，去除90%以上，相當(dāng)于N-乙酰半胱氨酸洗滌+silica-thiol第一次過柱。
第二柱：緊接第一柱流出液，深度捕獲螯合態(tài)Pd(0)，相當(dāng)于silica-thiol第二次過柱。
蠕動(dòng)泵正壓驅(qū)動(dòng) → 流速可控、不依賴重力滴濾、放大時(shí)只需換大柱+調(diào)泵速，無需重新驗(yàn)證柱載量和再生周期。
一管進(jìn)，一管出，6292 → <10 ppm。
工藝放大啟示
原文獻(xiàn)三步除鈀的操作拆解：
| 步驟 | 操作 | 放大問題 | N-乙酰半胱氨酸洗滌
溶劑洗滌+廢液
額外溶劑消耗、廢液處理
silica-thiol柱①
過柱
柱載量驗(yàn)證
silica-thiol柱②
再過一次柱
再生周期匹配
QSM-101雙柱串聯(lián)的操作拆解：
| 步驟 | 操作 | 放大適配 | 第一柱
蠕動(dòng)泵正壓快過
換大柱+調(diào)泵速
兩根柱串聯(lián)，一管到底。減少操作步驟、減少?gòu)U液、簡(jiǎn)化質(zhì)控節(jié)點(diǎn)。
工藝路線5步0次過柱——除鈀也不過柱，雙柱串聯(lián)一管到底。
偶聯(lián)到峰了，鈀6292不走。QSM-101雙柱串聯(lián)，蠕動(dòng)泵正壓快過，一管到底：<10 ppm。
寧波巰晟新材料有限公司?QSM-101 巰基硅膠 contact@qiushengsilica.com | 19817872755