近日，美國FDA批準UCB公司研發(fā)的KYGEVVI上市，用于治療癥狀起始年齡≤12歲的成人和兒童胸苷激酶2缺乏癥（TK2d）患者，是全球首款且唯一獲批的TK2d針對性治療藥物。
01?超級罕見且致命
TK2d，一種極為罕見且危及生命的遺傳性線粒體疾病，正逐漸進入大眾視野。據(jù)估算，其全球患病率約為每100萬人中1.64例?；颊叱Ｓ谟啄臧l(fā)病，逐漸喪失行走、吞咽及自主呼吸能力，發(fā)病年齡在12歲及以前的患者死亡風險尤其高，多數(shù)在癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)即早逝。長期以來，針對TK2d，除支持治療外，尚無有效治療藥物獲批，患者和家屬只能在絕望中艱難掙扎。
那么，究竟是何種原因?qū)е铝薚K2d如此可怕的病癥呢？這需從線粒體DNA合成談起。線粒體作為細胞的“能量工廠”，對于維持細胞正常功能至關重要。而胸苷激酶2（TK2）是線粒體DNA復制和修復過程中的關鍵酶之一，主要負責線粒體內(nèi)嘧啶核苷酸的磷酸化。當TK2基因發(fā)生致病變異時，TK2酶功能失效，這會致使線粒體DNA合成底物缺失，進而導致線粒體DNA減少，肌肉細胞能量代謝出現(xiàn)嚴重障礙。隨著病程的發(fā)展，患者逐步喪失重要的運動和生命維持功能，預后極差。
KYGEVVI采用了創(chuàng)新性的“代謝旁路”療法。KYGEVVI是由doxecitine和doxribtimine組成的嘧啶核苷組合藥物，這兩種成分能夠繞過失效的TK2酶，直接補充線粒體DNA合成所急需的底物——脫氧胞苷和脫氧胸苷，使其融入骨骼肌線粒體DNA，從而修復TK2d患者受損的線粒體功能。簡言之，如同在一條原本堵塞的道路旁開辟一條新的旁路，讓“物資”能夠順利抵達目的地，保障線粒體的正常運作。這種從根源上解決問題的治療方式，與以往僅提供支持治療的手段相比，有著本質(zhì)區(qū)別，標志著TK2d的治療從對癥支持邁向?qū)σ蛑委煹年P鍵轉(zhuǎn)折，是線粒體疾病治療領域的重大突破。
KYGEVVI研發(fā)進展
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
02?市場困境
盡管KYGEVVI在科學上取得了重大突破，但在商業(yè)層面，它卻不得不面臨超罕見病藥物研發(fā)所共有的市場困境。TK2d作為一種超罕見病，全球患者群體僅在百人量級左右，如此小眾的市場規(guī)模，使得藥物研發(fā)的經(jīng)濟模型面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
對于超罕見病藥物來說，由于患者數(shù)量稀少，研發(fā)過程中招募受試者的難度極大，臨床試驗的開展往往困難重重，這進一步增加了研發(fā)的時間和成本。此外，超罕見病的發(fā)病機制復雜，針對這些疾病的研究相對較少，可供參考的資料和經(jīng)驗有限，也加大了研發(fā)的難度和風險。
為了收回研發(fā)成本并獲取一定的利潤，藥企往往不得不將超罕見病藥物的價格定得極高。雖然目前KYGEVVI的具體定價尚未完全明晰，但參考過往超罕見病藥物的定價策略，其價格必然不菲。例如，曾經(jīng)引發(fā)廣泛關注的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的諾西那生鈉注射液，在未納入醫(yī)保前，年治療費用高達百萬元級別。如此高昂的價格，對于絕大多數(shù)患者家庭來說，無疑是天文數(shù)字，難以承受。
這就導致了一個矛盾的局面：一方面，患者急需有效的治療藥物來挽救生命、改善生活質(zhì)量；另一方面，高昂的藥價卻讓他們望而卻步，無法獲得本應有的治療。在這種情況下，醫(yī)保支付成為了關鍵的一環(huán)。然而，醫(yī)?；鸬某惺苣芰σ彩怯邢薜模鎸Τ币姴∷幬锏奶靸r賬單，醫(yī)保支付同樣面臨著巨大的壓力。如果將超罕見病藥物全部納入醫(yī)保報銷范圍，可能會對醫(yī)?；鸬目沙掷m(xù)性造成嚴重影響，甚至會擠壓其他常見疾病患者的醫(yī)療資源。
為了解決這一支付難題，創(chuàng)新支付方案應運而生。風險共擔機制就是其中一種可行的思路。藥企與醫(yī)保部門、保險公司等合作，共同承擔藥物治療的風險。例如，藥企可以根據(jù)患者的治療效果來調(diào)整藥價，如果藥物未能達到預期的治療效果，藥企可以給予一定的價格折扣或退款。這樣既能減輕患者和醫(yī)保的支付壓力，也能激勵藥企不斷提高藥物的療效。國際基金也是一種值得探索的支付方式。通過國際間的合作，匯聚各方資金，建立專門的罕見病治療基金，為超罕見病患者提供經(jīng)濟支持。一些慈善組織和公益機構(gòu)也在積極發(fā)揮作用，通過募捐等方式，為患者籌集治療費用，幫助他們緩解經(jīng)濟困境。
03?中國罕見病生態(tài)的構(gòu)建
他山之石，可以攻玉。KYGEVVI在美國的獲批上市，就像一面鏡子，映照出中國罕見病體系建設中的機遇與挑戰(zhàn)，為我們提供了諸多值得借鑒的寶貴經(jīng)驗。
診斷，是罕見病治療的第一步，也是至關重要的一步。由于罕見病種類繁多、癥狀復雜，且發(fā)病率極低，導致其診斷難度極大。很多患者在確診前往往需要經(jīng)歷漫長的就醫(yī)過程，輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院、多個科室，耗費大量的時間和金錢，卻依然難以明確病因。據(jù)中國罕見病聯(lián)盟對醫(yī)務工作者的調(diào)查，多數(shù)的醫(yī)務工作者認為自己并不了解罕見病。這反映出我國在罕見病診斷能力方面存在著明顯的不足，專業(yè)人才匱乏、診斷技術(shù)落后等問題亟待解決。
為了提升罕見病的診斷能力，我國已經(jīng)采取了一系列積極有效的措施。2019年，國家衛(wèi)生健康委遴選多家醫(yī)院組建全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，建立雙向轉(zhuǎn)診、遠程會診機制，旨在整合優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源，提高罕見病的診斷效率和準確性。此外，我國還不斷加強對醫(yī)生罕見病診斷和治療知識的培訓，通過開展線上線下培訓課程、學術(shù)交流活動等方式，提高醫(yī)務人員對罕見病的認知水平和診療能力。
審評審批環(huán)節(jié)，對于罕見病藥物能否快速上市、患者能否及時用上救命藥起著關鍵作用。以往，新藥上市需要經(jīng)過漫長的審評審批過程，這對于罕見病患者來說，無疑是漫長的煎熬。為了加快罕見病藥物的審評審批速度，國家藥品監(jiān)督管理局出臺了一系列激勵政策，設置了突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批程序等加快上市通道。將罕見病用藥品注冊檢驗批次由3批減為1批，每批次用量從全項檢驗用量的3倍減為2倍，還對符合條件的罕見病用創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械減免臨床試驗。這些政策的實施，大大縮短了罕見病藥物的審評審批時間，讓更多的罕見病患者能夠早日用上有效的治療藥物。
支付問題，是罕見病患者面臨的又一重大難題。正如前文所述，超罕見病藥物價格高昂，患者家庭往往難以承受。雖然我國已經(jīng)將一些罕見病藥物納入醫(yī)保報銷范圍，但仍有許多高值罕見病藥物未被醫(yī)保覆蓋，患者用藥負擔依然沉重。解決罕見病支付難題，需要政府、企業(yè)、社會等多方共同努力，建立健全多元化的支付體系。一方面，政府應加大對罕見病保障的投入，完善醫(yī)保政策，提高醫(yī)保報銷比例和限額，將更多的罕見病藥物納入醫(yī)保目錄。另一方面，要鼓勵商業(yè)保險參與罕見病保障，開發(fā)針對罕見病患者的專屬保險產(chǎn)品，為患者提供補充保障。
本土研發(fā)能力的提升，是我國罕見病事業(yè)可持續(xù)發(fā)展的核心動力。目前，我國罕見病藥物市場仍主要依賴進口，本土研發(fā)的罕見病藥物數(shù)量較少，難以滿足患者的需求。為了改變這一現(xiàn)狀，我國出臺了一系列政策措施，鼓勵企業(yè)加大對罕見病藥物研發(fā)的投入。設立專項資金對罕見病藥物開發(fā)臨床試驗費用給予補助，給予罕見病藥物更長的數(shù)據(jù)保護期，降低罕見病進口注冊成本等。這些政策的出臺，為本土藥企開展罕見病藥物研發(fā)創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境，激發(fā)了企業(yè)的研發(fā)積極性。
KYGEVVI的獲批上市，為全球TK2d患者帶來了希望，也為我國罕見病生態(tài)的構(gòu)建提供了有益的啟示。在未來的道路上，我們需要以更高的重視程度、更有力的政策支持、更廣泛的社會參與，持續(xù)完善罕見病診斷、審評審批、支付和研發(fā)等各個環(huán)節(jié)，構(gòu)建一個更加可持續(xù)、可及的罕見病治療生態(tài)。
參考來源：UCB公司官網(wǎng)；藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
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