表皮生長因子受體（EGFR）是一種受體酪氨酸激酶，又稱為HER1，ERBB。EGFR是一種細(xì)胞表面蛋白，可與表皮生長因子結(jié)合，從而誘導(dǎo)受體二聚化和酪氨酸自磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖。EGFR突變或過表達(dá)一般會(huì)引發(fā)腫瘤，例如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

EGFR的分布

EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。

（數(shù)據(jù)來源 uniprot）

EGFR的結(jié)構(gòu)

EGFR是一種跨膜糖蛋白，蛋白分子量大約為170KDa，EGFR由富含半胱氨酸的胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域、胞質(zhì)RTK結(jié)構(gòu)域和C末端結(jié)構(gòu)域組成。胞外區(qū)L1和L2是受體配體結(jié)合部位，CR1和CR2富含半胱氨酸殘基，負(fù)責(zé)受體之間的二聚化。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)包含1個(gè)酪氨酸激酶域和具有多個(gè)自身磷酸化位點(diǎn)的羧基末端尾，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的作用部位為胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的多個(gè)突變與EGFR-TKI的耐藥性和敏感性相關(guān)。

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當(dāng)EGFR處于活性狀態(tài)時(shí)，在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中，重要的催化殘基D855位于ATP結(jié)合位點(diǎn)，穩(wěn)定ATP負(fù)載復(fù)合物（DFG-in）和αC螺旋（αC-in）。在非活性狀態(tài)下，EGFR形成Src樣結(jié)構(gòu)，包括閉合的A環(huán)、αC-out和DFG-in。

（數(shù)據(jù)來源 Shi K, et al. J Hematol Oncol. 2022）

EGFR的信號(hào)通路調(diào)控

EGFR與特異性配體（如EGF，TGF-α）的結(jié)合導(dǎo)致受體的同型或異二聚化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致受體的磷酸化和激活。信號(hào)軸RAS/RAF-MAPK和PI3K-AKT-mTOR依次激活各種下游信號(hào)通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖和生存的增強(qiáng)。

（數(shù)據(jù)來源??Shi K, et al. J Hematol Oncol. 2022）

EGFR藥物的耐藥機(jī)制

EGFR的耐藥機(jī)制主要包括EGFR基因的二次突變（T790M突變，C797S突變），以及其他EGFR突變（如L718Q、L796S和L792H突變以及外顯子20插入）、MET擴(kuò)增、磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α（PIK3CA）突變、HER2擴(kuò)增、癌基因融合和細(xì)胞周期相關(guān)基因的改變。

受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的擴(kuò)增和突變均可誘導(dǎo)下游生存信號(hào)通路。此外，下游通路組分的直接過表達(dá)和/或突變可通過促進(jìn)癌細(xì)胞生存而促進(jìn)獲得性耐藥。

（數(shù)據(jù)來源 Shi K, et al. J Hematol Oncol. 2022）

EGFR的靶向治療

目前針對(duì)EGFR的靶向治療方式主要有兩種方式：針對(duì)胞內(nèi)域的小分子激酶抑制劑和針對(duì)EGFR胞外結(jié)構(gòu)域或拮抗配體受體相互作用的單克隆抗體。但獲得性耐藥性阻礙了治療結(jié)果的實(shí)現(xiàn)?？笶rbB方法的最新進(jìn)展，例如雙特異性抗體（BsAb），抗體偶聯(lián)藥物（ADC）旨在克服這種耐藥性。

（數(shù)據(jù)來源 Shaban N, et al. Cells. 2023.）

EGFR的小分子激酶抑制劑

小分子藥物通過競爭性抑制EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止其激酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。根據(jù)開發(fā)時(shí)間和作用機(jī)制，可分為三代：

第一代TKIs：可逆性，非選擇性抑制劑；如吉非替尼（Gefitinib）、?？颂婺幔‥rlotinib）等。

第二代TKIs：不可逆性，非選擇性抑制劑；如阿法替尼（Afatinib）、達(dá)克替尼（Dacomitinib）等。

第三代TKIs（針對(duì)T790M突變）：不可逆性，可選擇性抑制劑；如奧希替尼（Osimertinib）、阿美替尼（Alectinib）等。

（數(shù)據(jù)來源 Shaban N, et al. Cells. 2023）

EGFR單克隆抗體

抗EGFR單克隆抗體通過結(jié)合EGFR蛋白的胞外域，抑制信號(hào)的傳導(dǎo)，從而阻止細(xì)胞的繁殖和生存，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。已經(jīng)獲批上市的靶向EGFR的單抗有西妥昔單抗，恩立妥（西妥昔單抗β注射液），尼莫珠單抗，奈妥珠單抗，帕尼單抗。除此之外目前有許多抗體還在研究臨床研究階段。

恩立妥是一款于2024年6月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)上市的靶向EGFR的單克隆抗體，由抗腫瘤創(chuàng)新藥公司先聲再明與邁博藥業(yè)合作研發(fā)。填補(bǔ)了中國結(jié)直腸癌EGFR靶向抗體藥物近20年來僅有進(jìn)口藥物的空白。

Becotatug是一款由石藥集團(tuán)下屬的津曼特生物開發(fā)的一款靶向EGRF的單克隆抗體，用于治療EGFR陽性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，EGFR 20號(hào)外顯子插入突變非小細(xì)胞肺癌等疾病，目前處于臨床3期研究階段。

（數(shù)據(jù)來源 新藥情報(bào)庫）

EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物開發(fā)

EGFR與c-MET之間的相互作用在腫瘤生物學(xué)中扮演著復(fù)雜而重要的角色。由于c-MET的異常激活，c-MET的擴(kuò)增或過表達(dá)可以繞過EGFR激活下游的信號(hào)通路，如PI3K/Akt和MAPK，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。針對(duì)EGFR和c-MET的雙特異性抗體，可以同時(shí)阻斷EGFR和c-MET介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和存活。這種雙特異性抗體的開發(fā)為克服EGFR-TKI的耐藥性提供了新的治療策略。

Amivantamab是一款于2021年FDA批準(zhǔn)上市的一款靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，由強(qiáng)生開發(fā)，它是全球首個(gè)獲批用于治療表皮生長因子受體20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的靶向治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)將Amivantamab與Lazertinib聯(lián)合治療在治療攜帶EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出了顯著的治療效果，它延長了患者的中位PFS。

（數(shù)據(jù)來源 Felip E, et al. Ann Oncol. 2024）

目前還有許多EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物開發(fā)，其中包括4個(gè)雙抗藥物，1個(gè)三抗藥物以及2個(gè)ADC藥物。

（數(shù)據(jù)來源 新藥情報(bào)庫）

PM-1080是由普米斯科技開發(fā)的一款靶向EGFR/c-MET的雙特異性抗體，可通過特異性靶向腫瘤抗原EGFR和cMet來抑制腫瘤的生長和存活。用于治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，晚期非小細(xì)胞肺癌。

BG-T187由百濟(jì)神州開發(fā)的一款靶向EGFR/c-MET的三特異性抗體，處于臨床l期階段，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤，胃腸道腫瘤，肺癌等疾病。

DM-005是一種全人EGFR/c-MET的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由多瑪醫(yī)藥開發(fā)，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等疾病，處于臨床l期研究階段。DM-005的共輕鏈雙抗結(jié)構(gòu)是基于百奧賽圖RenLite平臺(tái)開發(fā)得到的，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，純度高，DM-005使用的Linker-Payload為BLD1102（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）。DM-005雙抗相較于其母本單抗表現(xiàn)出對(duì)雙陽性腫瘤細(xì)胞系NCI-H1975更強(qiáng)的結(jié)合能力，內(nèi)吞能力。

（數(shù)據(jù)來源 多瑪醫(yī)藥官網(wǎng)）

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