B7H3，也稱為CD276，是免疫檢查點蛋白B7家族的成員，這種免疫檢查點分子在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的腫瘤細胞和免疫細胞中選擇性表達。在癌細胞和激活的腫瘤浸潤免疫細胞中高表達，幫助癌細胞逃避細胞毒性T細胞和自然免疫細胞的監(jiān)視。除了其免疫檢查點功能外，B7H3還與腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性有關(guān)。B7H3已成為抗癌治療的一個有前途的治療靶標。

B7H3的表達分布

B7H3在免疫細胞中表達，例如單核細胞、樹突狀細胞、骨髓源性抑制細胞（MDSC）、中性粒細胞、巨噬細胞、B細胞和活化T細胞。

B7H3在腫瘤組織中過度表達，而在正常組織中表達較低，在正常組織中，在前列腺組織中表達最高，但在肌肉組織中幾乎檢測不到。

（數(shù)據(jù)來源 uniprot）

B7H3的結(jié)構(gòu)和組成

B7H3基因位于15q24.1，有12個外顯子，編碼316個氨基酸，是一種l型跨膜糖蛋白，B7H3有兩種亞型（2IgB7H3和4IgB7H3）。2IgB7-H3結(jié)構(gòu)包含單個胞外V樣和C樣Ig結(jié)構(gòu)域、一個跨膜區(qū)和一個45個氨基酸的胞質(zhì)尾部。人類4IgB7-H3的顯性表達形式包含串聯(lián)重復(fù)的VC結(jié)構(gòu)域和四個Ig樣結(jié)構(gòu)域。

（數(shù)據(jù)來源Getu AA, et al. Mol Cancer. 2023）

B7H3的功能

B7H3的免疫功能：B7H3最初被鑒定為具有促進CD4+T細胞生長和抑制CD8+T細胞生長的作用。激活的CD4+T細胞誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生并促進IL-12的產(chǎn)生，而CD8+T細胞中IL-2、IL-10、IL-13和IFN-γ的產(chǎn)生受到抑制。B7H3調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細胞的分化，促進2型巨噬細胞的極化，并將M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型。

B7H3的非免疫調(diào)節(jié)功能：B7H3還可以激活癌細胞中的ERK、PI3K和Stat3等信號通路，這可能導(dǎo)致細胞增殖和腫瘤生長加速。

（數(shù)據(jù)來源 Zhao B, et al. J Hematol Oncol. 2022）

B7H3與疾病

B7H3通過激活不同的機制在腦腫瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌和前列腺癌中發(fā)揮多種作用。B7H3與神經(jīng)膠質(zhì)瘤和ERG陰性前列腺癌的預(yù)后呈負相關(guān)，可作為腦腫瘤、肺癌和黑色素瘤的有前途的免疫治療靶點。

（數(shù)據(jù)來源 Zhao B, et al. J Hematol Oncol. 2022）

B7H3的靶向治療

靶向B7H3的治療策略主要有單克隆抗體，雙特異性抗體，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC），CAR-T療法。有許多相關(guān)抗體藥物在臨床研發(fā)階段。

（數(shù)據(jù)來源 Getu AA, et al. Mol Cancer. 2023）

YL201是宜聯(lián)生物利用新一代具有自主知識產(chǎn)權(quán)的腫瘤微環(huán)境可激活的新型毒素連接子平臺技術(shù)（TMALIN?）與高度特異性的B7-H3抗體偶聯(lián)開發(fā)的ADC。用于治療鼻咽癌，小細胞肺癌，轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。2024年10月8日蘇州宜聯(lián)與安進公司達成全球臨床研究和藥品供應(yīng)合作協(xié)議，安進將主導(dǎo)一項全球臨床研究，以評估宜聯(lián)生物的靶向B7-H3抗體偶聯(lián)藥物YL201與安進的靶向DLL3和CD3的雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE?）IMDELLTRA?聯(lián)合治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的潛力。

Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）是一種專門設(shè)計的潛在首創(chuàng)B7-H3定向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由第一三共發(fā)現(xiàn)，并由第一三共和默克聯(lián)合開發(fā)。正在進行的IDeate-Lung01 2期試驗劑量優(yōu)化部分的中期分析結(jié)果顯示，ifinatamab deruxtecan繼續(xù)在接受過治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者。

（數(shù)據(jù)來源 merck官網(wǎng)）

HS-20093是一種由上海瀚森生物開發(fā)的一種新型B7-H3靶向ADC，由全人源化的B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶抑制劑（TOPOi）有效載荷共價連接而成。正在中國的多項I期和II期臨床研究中開發(fā)，用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌和其他實體瘤。2024年9月9日，翰森制藥集團有限公司宣布了正在進行的ARTEMIS-001試驗的新進展。截至2024年6月30日，患者在接受8.0 mg/kg和10.0 mg/kg劑量的HS-20093治療后分別獲得了總體緩解率（ORR）61.3%（n=31）和50.0%（n=22）以及中位無疾病進展5.9個月（n=31）和7.3個月（n=22）。

IBI-334是信達生物制藥開發(fā)的一款靶向CD276和EGFR雙特異性抗體，用于治療晚期癌癥，晚期惡性實體瘤，實體瘤，處于臨床1/2期研究階段。

（數(shù)據(jù)來源 新藥情報庫）

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