表觀遺傳失調(diào)通常與人類疾病，特別是與癌癥有關(guān)，而各種針對表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的藥物也在如火如荼的開發(fā)。組蛋白修飾包括乙?；?，甲基化，泛素化，磷酸化，磺?；?，核糖基化等，其中組蛋白乙?；揎検冀K占據(jù)著核心地位。組蛋白乙?；嬖谌秸{(diào)控體系：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）作為 “寫入器”，向組蛋白賴氨酸殘基添加乙?；鶊F(tuán)；組蛋白去乙?；福℉DACs）充當(dāng) “擦除器”，去除乙酰修飾以逆轉(zhuǎn)該過程；溴結(jié)構(gòu)域（Bromodomains）等蛋白模塊則作為 “讀取器”，特異性結(jié)合乙酰化位點(diǎn)，介導(dǎo)染色質(zhì)狀態(tài)與基因轉(zhuǎn)錄的下游調(diào)控。
1、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）
組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）催化乙?；D(zhuǎn)移 (寫入) 到組蛋白尾巴上的目標(biāo)賴氨酸 (Lys或K) 殘基的基團(tuán)上，可以中和賴氨酸的正電荷，使?jié)饪s的染色質(zhì)松弛，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的激活，還為具有識別該組蛋白修飾的 "結(jié)合基序蛋白" (如讀取蛋白 BRDs) 提供了結(jié)合位點(diǎn)。常用的HTAs抑制劑如下表所示：
| 貨號 | CAS | 名稱 | 特點(diǎn) | 1889279-16-6
A-485
p300/CBP 的強(qiáng)效選擇性抑制劑，對 p300 和 CBP 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (HAT) 的 IC 50 值分別為 9.8 nM 和 2.6 nM
328968-36-1
C646
選擇性，競爭性的 p300 抑制劑，Ki 值為 400 nM
321695-57-2
L002
有效的，可逆的，特異性的乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300 (KAT3B) 抑制劑，IC 50 為 1.98 μM
2、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）
組蛋白去乙?；福℉DACs）從高乙?；M蛋白中除去乙?；⒁种苹蜣D(zhuǎn)錄。哺乳動(dòng)物中的 HDACs 分為四類：Zn2+依賴性的 I (HDAC1/2/3/8)，II (IIa: HDAC4/5/7/9; IIb: HDAC6/10) 和 IV 類 HDAC (HDAC11)，以及機(jī)制比較獨(dú)特的NAD +依賴性的 III 類 HDAC，也稱為Sirtuins (SIRT1-SIRT7)。組蛋白修飾與非編碼RNA相互作用在糖尿病心肌病中的動(dòng)態(tài)過程如下圖[1]所示。
TSA（曲古抑菌素 A）是羥肟酸類 Zn²?型 HDAC 抑制劑，僅抑制Class I、II、IV；對 Class III Sirtuin 無任何抑制活性。煙酰胺（NAM）是Sirtuins競爭性抑制劑，僅阻斷Class III（全部 SIRT1–7）對 Zn²?依賴的 I/II/IV 類 HDAC 無抑制效果。二者聯(lián)用可以同時(shí)阻斷 Zn²?型全部 HDAC + NAD?依賴 Sirtuins，實(shí)現(xiàn)四類 HDAC 全覆蓋，這是表觀實(shí)驗(yàn)經(jīng)典的 “全 HDAC 廣譜抑制組合”。常用的HDAC 抑制劑如下表所示：
| 貨號 | CAS | 名稱 | 特點(diǎn) | 58880-19-6
Trichostatin A (TSA)
特異 HDAC class I/II 抑制劑，對 HDAC 的 IC 50 值為 1.8 nM; Phase 1
128517-07-7
Romidepsin
Pan-HDAC 抑制劑，抑制 HDAC1, HDAC2, HDAC4 和 HDAC6，IC 50 值分別為 36 nM, 47 nM, 510 nM 和 1.4 μM
99-66-1
Valproic Acid
Pan-HDAC 抑制劑，抑制 HDAC1 的活性，(IC 50 =400 μM)，同時(shí)誘導(dǎo) HDAC2 的降解
112522-64-2
Tacedinaline
Pan-HDAC 抑制劑，抑制重組 HDAC 1, 2 和 3 的 IC 50 值分別為 0.9, 0.9, 1.2 μM; Phase 3
209783-80-2
Entinostat
選擇性，可口服的 HDAC class I 抑制劑，抑制 HDAC1, HDAC2 和 HDAC3 的 IC 50 分別為 243 nM, 453 nM 和 248 nM; Phase 3
98-92-0
Nicotinamide
Nicotinamide 可抑制 SIRT2 的活性，其 IC50 值為 2 μM。Nicotinamide 也抑制 SIRT1。Nicotinamide 增加細(xì)胞內(nèi) NAD+、ATP、ROS 水平
3、溴結(jié)構(gòu)域 (Bromodomains, BRDs)
溴結(jié)構(gòu)域 (Bromodomains, BRDs) 被認(rèn)為是第一個(gè)組蛋白結(jié)合模塊。這類蛋白能夠特異性識別組蛋白尾巴上的乙?；嚢彼釟埢€可以結(jié)合非組蛋白的乙?；嚢彼釟埢３Ｓ玫腂RD (BET) 抑制劑如下表所示：
| 貨號 | CAS | 名稱 | 特點(diǎn) | 202590-98-5
Birabresib
有效的 BRD2/3/4 抑制劑，IC50 值為 92-112 nM; Phase 2
1300031-49-5
I-BET151
BET溴結(jié)構(gòu)域 (BET bromodomain) 抑制劑，抑制 BRD4, BRD2 和 BRD3 的 pIC50 分別為 6.1，6.3 和 6.6
4、客戶驗(yàn)證案例舉例
轉(zhuǎn)染后12小時(shí)，細(xì)胞分別接受DMSO或TSA(abs817876，Absin，上海，中國)處理，濃度為1 µM，處理時(shí)間為24小時(shí)。
T細(xì)胞激活導(dǎo)致組蛋白乙酰化水平升高(abs817539，Absin，上海，中國) ,處理濃度為 5 µM。
參考文獻(xiàn)
[1] DOI: 10.1002/cac2.12374
產(chǎn)品引用文獻(xiàn)
[1] International journal of molecular sciences. DOI: 10.3390/ijms25063427 IF 5.7
[2] Clin Epigenetics. DOI: 10.1186/s13148-024-01634-w. IF 4.4