2026年6月5日至8日，第86屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學年會在美國新奧爾良舉行。作為全球糖尿病及代謝疾病領域規(guī)模最大的學術(shù)會議，本屆年會共設肥胖與能量代謝相關(guān)專題報告20余場，發(fā)布30余項藥物臨床研究最新數(shù)據(jù)。

多款處于III期或II期階段的肥胖治療藥物集中亮相，涵蓋單靶點GLP-1受體激動劑、雙靶點（GLP-1/GIP、GLP-1/胰淀素、GCG/GLP-1）、三靶點（GLP-1/GIP/GCG）激動劑、口服小分子GLP-1受體激動劑及超長效注射劑等多種技術(shù)路徑

圖1. ADA會議 (Source: ADA)

一、ADA 2026值得關(guān)注的減重藥物

本屆年會公布了多款減重藥物的最新臨床數(shù)據(jù)，涵蓋從單靶點到三靶點、從注射到口服的多種技術(shù)路線，整體呈現(xiàn)出減重幅度持續(xù)提升、口服制劑加速成熟的特征（見下表）。

從上表可以看出，盡管各候選藥物作用機制各不相同，但有一條清晰的規(guī)律貫穿始終：聯(lián)合靶點越多，減重幅度越大。單靶點GLP-1R激動劑的最高減重幅度約為12–15%，雙靶點藥物普遍達到18–21%，而三靶點Retatrutide更突破了30%。這一趨勢背后，是研究者對人體能量代謝調(diào)控網(wǎng)絡的深化理解。

二、從單靶點到多靶點：機制演進的內(nèi)在邏輯

圖2. 不同激動劑的主要作用位點及組織特異性作用 (Source: DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.003)

GLP-1受體激動劑的崛起，是過去十年代謝疾病治療領域最重要的突破之一。通過激活GLP-1受體，這類藥物能夠促進胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空，實現(xiàn)顯著的降糖減重效果。然而隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，研究者逐漸意識到一個問題：單靶點GLP-1R激動劑的減重存在天花板，約在12–15%附近，進一步突破的空間有限。

這一瓶頸促使研究者重新審視人體能量代謝的調(diào)控網(wǎng)絡。事實上，體重的維持并非依賴單一信號通路，而是由多條相互交織的激素軸共同調(diào)節(jié)，涉及腸道、胰腺、脂肪組織、大腦等多個器官的協(xié)同作用。因此，越來越多的研究開始嘗試同時激活多條代謝通路，以實現(xiàn)更深層的能量調(diào)節(jié)。從本屆會議的數(shù)據(jù)來看，最受關(guān)注的多靶點組合包括：

• ??? ?GLP-1R+GIPR（雙靶）：協(xié)同增強飽腹感與脂代謝重塑

• ??? ?GLP-1R+GCGR（雙靶）：在控制血糖的同時提升基礎能量消耗

• ??? ?GLP-1R+胰淀素受體（雙靶）：通過外周與中樞雙重途徑增強食欲抑制

• ??? ?GLP-1R+GIPR+GCGR（三靶）：多維度協(xié)同，推動減重幅度突破28–30%

理解這些組合為何奏效，需要深入了解各靶點的生物學基礎與藥物設計邏輯。

三、關(guān)鍵靶點的生物學基礎與藥物設計邏輯

3.1 GLP-1受體（GLP-1R）——多靶點藥物的核心靶點

圖3. GLP-1在中樞調(diào)控攝食和葡萄糖代謝中的作用機制示意圖(Source: DOI: 10.1016/j.amjmed.2025.01.021)

GLP-1R屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），廣泛分布于胰腺β細胞、腸道、迷走神經(jīng)節(jié)及下丘腦等組織。其天然配體GLP-1在進食后由腸道L細胞分泌，通過激活GLP-1R發(fā)揮以下作用：葡萄糖依賴性促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空，以及直接作用于下丘腦弓狀核抑制食欲。

本屆會議中，無論是單靶點（如Ecnoglutide、Orforglipron、Berobenatide），還是多靶點藥物（如Retatrutide、CagriSema、Mazdutide），均保留了GLP-1R激活作用——這說明GLP-1R激動是當前減重藥物設計的基本前提，其他靶點的引入，都是在這一基礎上的“疊加增效”。然而，GLP-1R單靶點的減重天花板約為12–15%。要突破這一上限，需要引入能從不同維度補充調(diào)控的第二靶點。

3.2 GIP受體（GIPR）——增強減重效果的協(xié)同靶點

GIPR同為B類GPCR，廣泛表達于胰腺β細胞、脂肪組織、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。天然配體GIP由腸道K細胞在進食后分泌。早期研究曾認為GIP可能促進肥胖，但近年研究揭示：在GLP-1R存在的前提下，GIPR激活能夠顯著增強GLP-1的減重效果——可能機制包括調(diào)節(jié)脂肪組織脂質(zhì)儲存與代謝，以及協(xié)同作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強飽腹感。

本屆會議中，GLP-1/GIP雙靶點藥物RAY1225（減重21.18%）以及三靶點Retatrutide（減重28–30%）的數(shù)據(jù)均印證了這一協(xié)同效應。值得注意的是，GIPR激動劑的設計需關(guān)注偏向性信號——偏向cAMP通路而非β-arrestin募集，有助于減少受體脫敏，優(yōu)化長期療效。如果說GIPR的引入主要在于“增效”，那么GCGR的加入則側(cè)重于另一個維度：提升基礎能量消耗

圖4. GLP-1R和GIPR的組織特異性表達(Source: DOI: 10.1038/s41574-022-00783-3)

3.3 胰高血糖素受體（GCGR）——基礎能量消耗調(diào)控靶點

GCGR主要表達于肝臟、腎臟和脂肪組織，天然配體胰高血糖素在低血糖時由胰腺α細胞分泌，通過激活GCGR促進肝糖原分解、糖異生及脂肪酸氧化，增加機體能量消耗。單純GCGR激動劑會升高血糖，因此無法單獨用于減重治療；但與GLP-1R激動劑聯(lián)用時，GCGR激活可抵消GLP-1引起的代謝率下降，并進一步增加能量消耗，形成「降糖+耗能」的協(xié)同效果。

本屆會議數(shù)據(jù)顯示：Mazdutide（GCG/GLP-1雙靶）減重18.55%，Retatrutide（GLP-1/GIP/GCG三靶）減重達30%——引入GCGR是實現(xiàn)超減重幅度（>25%）的關(guān)鍵因素之一。研究者同時需關(guān)注GCGR激動可能帶來的心率和血壓升高風險；Retatrutide的安全性數(shù)據(jù)顯示，這一風險總體可控。

3.4 胰淀素受體（Amylin receptor）——中樞飽腹信號調(diào)控靶點

胰淀素受體是由降鈣素受體（CTR）與受體活性修飾蛋白（RAMPs）形成的復合物，屬于B類GPCR家族。天然配體胰淀素與胰島素共同由胰腺β細胞分泌，生理功能包括：延緩胃排空、抑制餐后胰高血糖素釋放、作用于腦干極后區(qū)產(chǎn)生飽腹感信號。

胰淀素與GLP-1在抑制食欲和延緩胃排空上具有協(xié)同效應，且副作用不疊加。本屆會議中，CagriSema（semaglutide+cagrilintide復方）和Zenagamtide（GLP-1/amylin雙靶單分子）均驗證了這一協(xié)同作用。尤其值得關(guān)注的是，CagriSema的fMRI數(shù)據(jù)首次直接證實了藥物對丘腦背內(nèi)側(cè)及殼核等食欲調(diào)節(jié)腦區(qū)神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)效應，為機制研究提供了客觀的影像學證據(jù)。

以上四類靶點均屬于多肽類受體，靶向它們的藥物傳統(tǒng)上以注射劑型為主。而本屆會議另一個重要亮點，則是口服小分子GLP-1R激動劑的全面成熟——這類藥物結(jié)合位點與多肽類不同，帶來了差異化的設計空間。

3.5 口服小分子GLP-1R激動劑——跨膜結(jié)合與偏向性激活策略

與多肽類GLP-1R激動劑結(jié)合于受體胞外結(jié)構(gòu)域不同，口服小分子激動劑（如Orforglipron、Elecoglipron、ASC30）通常結(jié)合于受體的跨膜區(qū)。這一差異帶來兩個顯著優(yōu)勢：其一，分子量小，口服生物利用度明顯提高；其二，可設計為偏向性激動劑，選擇性激活G蛋白信號通路而不促進β-arrestin募集，從而減少受體內(nèi)化與脫敏，延長作用時間，并可能降低胃腸道不良反應的發(fā)生率。

本屆會議中，ASC30（GLP-1R完全偏向激動劑）的II期數(shù)據(jù)尤為突出：在取得明確減重效果的同時，惡心、嘔吐發(fā)生率顯著低于其他口服GLP-1藥物，為改善耐受性提供了新的設計思路。Orforglipron的ATTAIN-1研究也證明，其頭對頭優(yōu)于現(xiàn)有口服司美格魯肽，且無需餐前禁食，大幅提升了用藥便利性。

四、行業(yè)技術(shù)發(fā)展趨勢

基于本屆會議數(shù)據(jù)與上述靶點機制分析，可歸納出肥胖藥物領域四個值得關(guān)注的技術(shù)趨勢。

趨勢一：多靶點協(xié)同成為提升療效的核心策略

減重幅度從單靶點的12–15%，提升至雙靶點的18–22%，再到三靶點的28–30%，背后是對能量代謝網(wǎng)絡多節(jié)點的系統(tǒng)性干預。不同靶點組合呈現(xiàn)差異化的機制優(yōu)勢：含GIPR的藥物更多通過脂肪組織重塑和中樞協(xié)同起效；含GCGR的藥物傾向于增加基礎能量消耗；含胰淀素受體的藥物對餐后血糖控制和中樞飽腹信號作用更強。未來可能出現(xiàn)針對個體代謝表型量身定制的靶點組合方案。

趨勢二：口服小分子GLP-1R激動劑走向成熟

本屆會議同時呈現(xiàn)了多個口服非肽類GLP-1R激動劑的確證性臨床數(shù)據(jù)，證明該技術(shù)路徑已從小眾探索進入主流開發(fā)階段。與注射劑型相比，口服小分子在大規(guī)模人群中的依從性優(yōu)勢顯著。進一步的設計方向包括：超長效口服制劑（降低給藥頻率）、偏向性激活以改善胃腸道耐受性（如ASC30）、以及針對特殊人群（老年或腎功能不全患者）的劑量優(yōu)化。

趨勢三：超長效制劑有望重塑給藥模式

Berobenatide每月一次給藥的IIb期數(shù)據(jù)，代表了向更低給藥頻率方向的重要嘗試。對于需要長期管理的慢性代謝疾病，減少注射頻率可顯著提高患者堅持治療的可能性。未來需解決的問題包括：體內(nèi)蓄積的風險評估、停藥后療效消失的延遲性，以及針對個體差異的劑量調(diào)整策略。

趨勢四：神經(jīng)影像學方法推動機制研究深化

CagriSema研究發(fā)布的fMRI數(shù)據(jù)，直觀呈現(xiàn)了藥物對食欲調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)活動的影響，為肥胖藥物的中樞機制研究提供了新的客觀終點。這一方法學進展未來可能用于預測個體對特定藥物的響應、指導靶點篩選、優(yōu)化劑量方案，是臨床開發(fā)工具箱中值得關(guān)注的新方向。

總結(jié)

本屆ADA年會在肥胖藥物領域呈現(xiàn)了多項高質(zhì)量臨床研究，覆蓋從單靶點到三靶點、從注射到口服、從每周一次到每月一次等多種技術(shù)路徑。GLP-1R作為核心靶點，通過與GIPR、GCGR、胰淀素受體的協(xié)同激活，將可實現(xiàn)的減重幅度從傳統(tǒng)的12–15%推進至30%以上?？诜》肿覩LP-1R激動劑經(jīng)臨床驗證，其偏向性激活設計為改善耐受性提供了新思路。超長效制劑和神經(jīng)影像學工具的應用，進一步拓寬了肥胖藥物的臨床開發(fā)與機制研究邊界。

上述進展為肥胖及相關(guān)代謝疾病（如2型糖尿病、NASH、睡眠呼吸暫停等）的治療提供了更豐富的藥物選項，也為基礎研究提出了新的科學問題：不同靶點組合的最優(yōu)配比與個體化適應癥、長期給藥后的代謝適應與反彈機制，以及聯(lián)合非藥物干預的最佳策略——這些都有待后續(xù)研究深入探索。

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