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產(chǎn)品/ 介紹：
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那米司特(Nerandomilast)由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研發(fā)，商品名為Jascayd?。
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01?從“沉默的呼吸之困”到靶向干預(yù)肺纖維化
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特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進展性肺纖維化(PPF)是以肺功能進行性、不可逆下降為特征的致命性間質(zhì)性肺疾病。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，IPF的中位生存期僅2-3年，5年死亡率超過50%，預(yù)后甚至差于多種惡性腫瘤。在除IPF之外的ILD群體中，18%～32%會發(fā)展為PPF，患者5年累積死亡率同樣超過50%。
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傳統(tǒng)治療存在明顯局限：
過去十余年，僅有兩款抗纖維化藥物（尼達尼布和吡非尼酮）獲批用于IPF，但其在降低死亡風(fēng)險這一“硬終點”上缺乏確鑿證據(jù)，且部分患者因腹瀉、肝功能異常等副作用不得不減量或停藥。中重度肺纖維化患者長期面臨治療空白，亟需高效、安全且可及的新治療方案。
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正是在這一背景下，那米司特(Nerandomilast) 作為全球首個高選擇性口服磷酸二酯酶4B(PDE4B)抑制劑，為肺纖維化患者帶來了突破性選擇
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02?作用機制
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不同于傳統(tǒng)抗纖維化藥物的“單一靶點干預(yù)”，那米司特的干預(yù)邏輯更像是一把精準(zhǔn)調(diào)控炎癥與纖維化的“雙重分子開關(guān)”。
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那米司特是一種高選擇性PDE4B抑制劑。PDE4B是磷酸二酯酶4家族的亞型之一，在肺組織中高表達，與肺纖維化和炎癥過程密切相關(guān)。通過精準(zhǔn)抑制PDE4B，那米司特提升cAMP水平，實現(xiàn)四重保護作用：
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抗纖維化：減少成纖維細(xì)胞活化與瘢痕形成，延緩纖維化進展。
免疫調(diào)節(jié)：抑制炎癥風(fēng)暴，改善肺微環(huán)境。
血管保護：改善肺血管功能，降低肺部進一步損傷風(fēng)險。
上皮保護：保護肺泡-毛細(xì)血管屏障，減少滲出與組織損傷。
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這種干預(yù)方式具有以下優(yōu)勢：
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03?上市概覽
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憑借每日兩次口服、雙重作用機制以及優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，那米司特在全球市場取得了關(guān)鍵進展：
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關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)
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FIBRONEER?-IPF III期試驗：十年來首個達到主要終點的IPF III期臨床試驗，打破該領(lǐng)域十余年無新藥獲批的僵局
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FIBRONEER?-ILD III期試驗（發(fā)表于NEJM）：那米司特18mg組使PPF總體研究人群的死亡風(fēng)險降低49%，急性加重風(fēng)險降低38%；在無尼達尼布背景治療患者中，死亡風(fēng)險降低達56%；在自身免疫性ILD亞組中，死亡風(fēng)險降低幅度更是達到72%
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早期分離現(xiàn)象：治療第2周FVC曲線即出現(xiàn)分離，療效持續(xù)穩(wěn)定至第76周
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東亞人群優(yōu)勢：對于非UIP/UIP樣纖維化表型的東亞PPF患者，治療52周后FVC較基線升高30.3mL
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安全性：因腹瀉導(dǎo)致停藥的比例低至1%，安全性表現(xiàn)與安慰劑相當(dāng)
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04?雜質(zhì)研究：依據(jù)ICH指導(dǎo)原則的控制體系
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隨著那米司特在國內(nèi)獲批及仿制藥布局的升溫，雜質(zhì)譜分析與質(zhì)量控制是IND/NDA申報及一致性評價的核心。那米司特分子含有一個手性亞砜中心，其雜質(zhì)控制體系需重點關(guān)注以下維度：
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手性雜質(zhì)（亞砜立體異構(gòu)體控制）
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工藝相關(guān)雜質(zhì)（起始物料引入及副產(chǎn)物）
API降解雜質(zhì)（穩(wěn)定性指示）
潛在基因毒性雜質(zhì)
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雜質(zhì)研究需依賴結(jié)構(gòu)確證的對照品，其涵蓋工藝雜質(zhì)、中間體以及強制降解產(chǎn)生的特定降解雜質(zhì)。
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05?專利與仿制藥布局分析
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專利與仿制藥布局分析
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仿制藥布局建議：
核心化合物專利將于2032年8月到期，還有約6年保護期
仿制藥企可于2031年底開始準(zhǔn)備ANDA申報
需關(guān)注后續(xù)可能的晶型專利、制劑專利及用途專利的布局
建議提前啟動雜質(zhì)譜研究、手性分析方法開發(fā)及強制降解試驗
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05?總結(jié)
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那米司特作為全球首個獲批用于肺纖維化的高選擇性PDE4B抑制劑，代表了從“延緩肺功能下降”向“降低死亡風(fēng)險”的治療模式轉(zhuǎn)變。對于研發(fā)人員而言，深刻理解其手性亞砜中心的結(jié)構(gòu)特征，并建立覆蓋手性雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物及基因毒性雜質(zhì)的全鏈條控制體系，是確保藥物“安全與質(zhì)量”的關(guān)鍵所在。
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核心化合物專利將于2032年到期，為仿制藥布局提供了明確的時間窗口。目前QCS已經(jīng)可以提供多個那米司特/Nerandomilast相關(guān)雜質(zhì)（如圖1）：
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所有雜質(zhì)產(chǎn)品均附完整質(zhì)量證書(COA)，包含NMR、MS等結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)及純度測定結(jié)果。QCS已取得ANAB ISO 17034認(rèn)可，標(biāo)準(zhǔn)品生產(chǎn)與定值過程符合國際參考物生產(chǎn)者能力認(rèn)可要求，可為NMPA、EMA、FDA等監(jiān)管申報提供具備國際互認(rèn)效力的數(shù)據(jù)支撐。
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