莫那利珠單抗（Monalizumab，CAS號：1228763-95-8）是由法國Innate Pharma公司研發(fā)、后與阿斯利康合作開發(fā)的一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向表達于NK細胞和CD8+ T細胞表面的抑制性受體NKG2A（CD159a）。它通過阻斷NKG2A與其配體HLA-E的結(jié)合，解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號，同時激活先天免疫（NK細胞）和適應(yīng)性免疫（CD8+ T細胞），屬于潛在的first-in-class免疫檢查點抑制劑[1]。目前，莫那利珠單抗已在頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤中開展臨床研究，其中與度伐利尤單抗聯(lián)合用于不可切除III期NSCLC的III期PACIFIC-9研究正在進行中。

腫瘤免疫逃逸的"第二道鎖"

　　PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)，讓部分腫瘤患者獲得了生存獲益，但仍有相當(dāng)比例的患者對現(xiàn)有的免疫治療不敏感或出現(xiàn)耐藥。原因之一是腫瘤細胞不僅通過PD-L1通路抑制T細胞，還會通過HLA-E/NKG2A這條獨立的抑制通路"鎖住"NK細胞和部分CD8+ T細胞的活性。

　　NKG2A屬于NK細胞凝集素樣受體亞家族C成員1（KLRC1），主要表達于NK細胞和部分CD8+ T細胞表面。它與CD94分子以二硫鍵結(jié)合形成異源二聚體，識別腫瘤細胞表面過度表達的HLA-E（非經(jīng)典MHC I類分子）。當(dāng)NKG2A與HLA-E結(jié)合后，會啟動免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，抑制NK細胞的細胞毒活性和CD8+ T細胞的殺傷功能[1][2]。研究表明，多種實體瘤和血液惡性腫瘤中HLA-E表達顯著上調(diào)，而腫瘤浸潤的NK細胞和CD8+ T細胞中NKG2A的表達比例也明顯高于外周血，形成了腫瘤微環(huán)境中一條與PD-1/PD-L1互補的免疫逃逸通路。

NKG2A 檢查點可恢復(fù)患者 NK 細胞的細胞毒性

　　與PD-1/PD-L1通路不同的是，NKG2A主要調(diào)控NK細胞的活性，而現(xiàn)有免疫檢查點抑制劑更多針對T細胞。這意味著阻斷NKG2A可以填補PD-1/PD-L1抑制劑在NK細胞層面的空白，而且NKG2A的信號通路與配體均不同于PD-1軸，聯(lián)用有望改善長期用藥后出現(xiàn)的免疫耐受[2]。

從鼠源抗體到人源化單抗的蛻變

　　莫那利珠單抗的研發(fā)起點，可以追溯到1996年Sivori等人開發(fā)的一株鼠源抗人NKG2A單克隆抗體Z270。為了讓這株抗體能夠在人體中使用，研究人員將其鼠源互補決定區(qū)（CDR）移植到人IgG4骨架上，并在Fc段引入了一個點突變（S228P），防止半抗體形成，提高分子的穩(wěn)定性。經(jīng)過篩選獲得的人源化克隆被命名為莫那利珠單抗（IPH2201/NNC141-0100）[1]。

　　選擇IgG4亞型的設(shè)計考量在于，IgG4的Fc段與Fcγ受體的結(jié)合力較弱，能夠減少抗體依賴性細胞毒性（ADCC）對NKG2A陽性免疫細胞本身的殺傷。這一點很關(guān)鍵——因為治療目標是解除NKG2A的抑制信號，而不是消耗掉表達NKG2A的NK細胞和T細胞。不過，莫那利珠單抗保留了增強其他治療性抗體（如西妥昔單抗）介導(dǎo)ADCC效應(yīng)的能力，因為解除NKG2A抑制后NK細胞功能增強，可以更高效地執(zhí)行ADCC[1]。

　　莫那利珠單抗的鼠源CDR區(qū)存在誘發(fā)抗藥物抗體（ADA） 的風(fēng)險，這可能影響其長期療效。2026年發(fā)表在《科學(xué)·進展》上的一項研究，通過噬菌體展示和酵母展示技術(shù)篩選獲得了全人源NKG2A阻斷抗體1B2-6，其阻斷HLA-E結(jié)合的IC50與莫那利珠單抗相當(dāng)，且能顯著增強NK細胞的IFN-γ和顆粒酶B分泌[3]。這類新一代全人源抗體有望在將來進一步降低免疫原性風(fēng)險。

莫那利珠單抗的作用機制

　　莫那利珠單抗的核心作用機制可以概括為三個層面：

解除NK細胞抑制。莫那利珠單抗與NKG2A結(jié)合后，阻止HLA-E與NKG2A的相互作用，消除了ITIM介導(dǎo)的抑制信號，使NK細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的直接殺傷能力。體外實驗中，莫那利珠單抗處理可顯著增加CD56^dim^NKG2A^+^ NK細胞中IFN-γ和顆粒酶B陽性細胞的比例[1][3]。

恢復(fù)CD8+ T細胞功能。腫瘤浸潤的CD8+ T細胞中相當(dāng)比例表達NKG2A，莫那利珠單抗阻斷后可增強這些T細胞的細胞因子分泌和細胞毒活性，與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用效果更明顯[1]。

增強治療性抗體的ADCC效應(yīng)。當(dāng)與西妥昔單抗等IgG1型治療性抗體聯(lián)用時，莫那利珠單抗解除NKG2A抑制后NK細胞功能增強，可以更高效地執(zhí)行ADCC，對表達HLA-E的腫瘤細胞產(chǎn)生協(xié)同殺傷[1]。

臨床研究進展：有希望，也有挫折

　　莫那利珠單抗的臨床開發(fā)歷程可謂起伏不斷。最早在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的I/II期臨床試驗（NCT01370902）中，安全性良好但未達到終點，研發(fā)方向隨后轉(zhuǎn)向腫瘤領(lǐng)域[2]。

頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN） 。在一項II期研究（NCT02643550）中，莫那利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌，客觀緩解率（ORR）達27.5% ，中位無進展生存期5.0個月，中位總生存期10.3個月，結(jié)果令人鼓舞[1]。然而，隨后的III期INTERLINK-1研究（NCT04590963）卻未能驗證這一獲益——在既往接受過含鉑化療和PD-(L)1抑制劑治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者中，莫那利珠單抗+西妥昔單抗組的中位OS為8.8個月，安慰劑+西妥昔單抗組為8.6個月（HR=1.00），PFS和ORR均未改善，試驗因無效性而提前終止[4]。

非小細胞肺癌（NSCLC） 。COAST研究是一項II期隨機平臺試驗，評估度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合莫那利珠單抗/奧來單抗作為不可切除III期NSCLC患者同步放化療后的鞏固治療。結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合莫那利珠單抗組的ORR達35.5% ，度伐利尤單抗單藥組為17.9%，聯(lián)合組的PFS風(fēng)險比（HR）為0.42[5]。2024年更新的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組ORR提升至40.3%，中位PFS達19.8個月?；谶@一積極信號，III期PACIFIC-9研究（NCT05221840）正在開展，評估度伐利尤單抗聯(lián)合莫那利珠單抗或奧來單抗的療效和安全性，結(jié)果尚待公布[5]。

　　此外，莫那利珠單抗還在小細胞肺癌（MOZART研究，NCT05903092）、微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌、婦科惡性腫瘤等適應(yīng)癥中進行了探索性研究。在婦科腫瘤的I/II期研究中，單藥治療未能獲得確認的客觀緩解，但部分患者實現(xiàn)了疾病穩(wěn)定，推薦的II期劑量為10 mg/kg每兩周一次[2]。

物化性質(zhì)與產(chǎn)品參數(shù)

　　瀚香生物提供莫那利珠單抗多種規(guī)格選擇，包括100μg、500μg、1mg等，純度98%，適用于免疫學(xué)研究和藥物開發(fā)中的功能驗證實驗。

靶點總體格局與競爭態(tài)勢

　　NKG2A作為新興免疫檢查點靶點，藥物研發(fā)格局正在形成。除莫那利珠單抗外，BMS-986315（百時美施貴寶，Ib/II期）、S095029（施維雅，I/II期）和HY-0102（上海懷越生物，I期，國內(nèi)較早進入臨床）均在推進中。更前沿的方向是NKG2A雙特異性銜接子（BiNK），同時靶向NKG2A與腫瘤抗原，在肺癌小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長[3]。

上下游產(chǎn)業(yè)鏈

　　莫那利珠單抗的研發(fā)與生產(chǎn)涉及完整的生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈。上游包括CHO細胞株開發(fā)、培養(yǎng)基和純化填料供應(yīng)；中游涵蓋細胞培養(yǎng)、純化與制劑；下游則是臨床研究與商業(yè)化。作為一種IgG4亞型重組抗體，生產(chǎn)中需嚴格控制聚體含量和Fc段糖基化水平。在科研工具層面，莫那利珠單抗被廣泛用于免疫原性檢測中的橋接ADA ELISA、流式受體占有率分析和聯(lián)合用藥功能學(xué)驗證。瀚香生物提供經(jīng)過功能驗證的莫那利珠單抗科研級產(chǎn)品，支持上述應(yīng)用。

常見問題FAQ

Q：莫那利珠單抗與莫格利珠單抗是同一種抗體嗎？

　　不是。莫那利珠單抗（Monalizumab，CAS號1228763-95-8）靶向NKG2A，屬于免疫檢查點抑制劑，由Innate Pharma/阿斯利康開發(fā)，主要用于實體瘤研究；莫格利珠單抗（Mogamulizumab，CAS號1159266-37-1）靶向CCR4，屬于去巖藻糖基化IgG1抗體，由協(xié)和麒麟開發(fā)，已獲批用于成人T細胞白血病/淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。兩者的靶點、作用機制和適應(yīng)癥完全不同，只是中文名相似容易混淆。

Q：莫那利珠單抗為什么選擇IgG4亞型而非IgG1？

　　IgG4的Fc段與Fcγ受體結(jié)合力弱，減少了抗體自身對NKG2A陽性NK細胞和T細胞的ADCC殺傷。因為治療目標是解除抑制而非消耗免疫細胞，所以需要避免抗體自身的細胞毒效應(yīng)。IgG4骨架上的S228P突變則進一步防止半抗體形成，提高分子穩(wěn)定性[1]。

Q：INTERLINK-1研究失敗后，莫那利珠單抗的前景如何？

　　INTERLINK-1的失敗表明，在經(jīng)過多線治療的頭頸鱗癌患者中，莫那利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗未能帶來生存獲益。但COAST研究在不可切除III期NSCLC中顯示的積極信號為該藥物保留了希望，III期PACIFIC-9研究的結(jié)果將是決定性的。此外，放療上調(diào)腫瘤HLA-E表達的特性，使得放化療后聯(lián)合NKG2A阻斷的策略具有生物學(xué)合理性[4][5]。

Q：莫那利珠單抗在實驗室研究中如何使用？

　　莫那利珠單抗可用于ELISA、流式細胞術(shù)、功能學(xué)實驗和動物模型。體外功能實驗常用濃度為1-10 μg/mL，動物實驗中劑量范圍0.01-1 mg/kg。使用時需注意：收到產(chǎn)品后建議分裝保存于-80°C，避免反復(fù)凍融；流式檢測時需設(shè)置人IgG4同型對照；功能學(xué)實驗建議配合HLA-E陽性腫瘤細胞系使用。

參考文獻

[1] André P, et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell, 2018, 175(6): 1731-1743.

[2] Montfoort N V, Borst L, Korrer M J, et al. NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines. Cell, 2018, 175(6): 1744-1755.

[3] Li Y, et al. Discovery and preclinical evaluation of fully human NKG2A-blocking antibodies and bispecific engagers for cancer immunotherapy. Science Advances, 2026, 12: eadt0001.

[4] Ferris R L, et al. Monalizumab Plus Cetuximab Versus Placebo Plus Cetuximab in Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Phase III INTERLINK-1 Results. Clinical Cancer Research, 2025, 25(3): 73-84.

[5] Garassino M C, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab in Patients With Unresectable, Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(7): 1412-1422.

風(fēng)險提示與實驗注意

藥理風(fēng)險

? 莫那利珠單抗的鼠源CDR區(qū)可能誘發(fā)抗藥物抗體反應(yīng)，影響長期療效，新一代全人源抗體正在開發(fā)中以應(yīng)對這一風(fēng)險

? NKG2A受體家族存在多種亞型（如激活型NKG2C），抗體需具備高選擇性以避免脫靶效應(yīng)

實驗風(fēng)險

? 動物實驗中需注意種屬差異，莫那利珠單抗對人、食蟹猴、恒河猴和狒狒的NKG2A有交叉反應(yīng)，但對小鼠NKG2A無反應(yīng)，需選擇合適的人源化動物模型

? HLA-E的表達水平在不同腫瘤細胞系間差異較大，體外實驗需確認靶細胞HLA-E的表達狀態(tài)

實驗注意事項

? 產(chǎn)品應(yīng)在-80°C分裝保存，避免反復(fù)凍融，短期使用可在4°C保存不超過1個月

? 流式實驗建議搭配人IgG4同型對照，功能學(xué)實驗推薦使用HLA-E陽性的腫瘤細胞系（如A549、H2030）

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