貝達(dá)喹啉（Bedaquiline，CAS: 843663-66-1）是近半個(gè)世紀(jì)以來首個(gè)具有全新作用機(jī)制的抗結(jié)核分枝桿菌藥物，通過抑制ATP合成酶阻斷細(xì)菌能量供應(yīng)，對(duì)敏感菌株、多藥耐藥菌株及休眠菌均具有抗菌活性[1]。其藥用形式為貝達(dá)喹啉富馬酸鹽（Bedaquiline Fumarate，CAS: 845533-86-0），商品名斯耐瑞（Sirturo），2012年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2018年被世界衛(wèi)生組織列為耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）長(zhǎng)程治療方案的首選藥物[2]。
貝達(dá)喹啉屬于二芳基喹啉類化合物，分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)相鄰的手性中心，藥用構(gòu)型為（1R,2S）。這種獨(dú)特的分子骨架賦予其與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物完全不同的作用機(jī)制——不干擾DNA復(fù)制或細(xì)胞壁合成，而是直擊結(jié)核分枝桿菌的能量代謝核心，因此與一線藥物不存在交叉耐藥性[1]。
物化性質(zhì)與核心參數(shù)
貝達(dá)喹啉和貝達(dá)喹啉富馬酸鹽在物化參數(shù)上存在顯著差異，富馬酸鹽形式具有更好的固體穩(wěn)定性和可加工性，因此被選為藥用形式。
貝達(dá)喹啉化學(xué)結(jié)構(gòu)式
貝達(dá)喹啉富馬酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式
貝達(dá)喹啉高脂溶性（LogP > 7）使其具有廣泛的組織分布，表觀分布容積達(dá)164 L，蛋白結(jié)合率約99%[3]。這種藥代動(dòng)力學(xué)特征也解釋了其長(zhǎng)達(dá)5.5個(gè)月的終末消除半衰期——遠(yuǎn)超多數(shù)抗結(jié)核藥物。富馬酸鹽形式的水溶性雖未見改善，但DMSO溶解度提升至100 mg/mL，便于制劑配制和實(shí)驗(yàn)操作。
作用機(jī)制與靶點(diǎn)
貝達(dá)喹啉特異性結(jié)合結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的亞基c（atpE基因編碼），抑制質(zhì)子泵活性，使ATP合成受阻，細(xì)菌因能量耗竭而死亡[1]。
2024年，南開大學(xué)貢紅日與饒子和團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了貝達(dá)喹啉及其衍生物TBAJ-587結(jié)合ATP合成酶的三維結(jié)構(gòu)[4]。結(jié)構(gòu)顯示，貝達(dá)喹啉以相同的模式結(jié)合到ATP合成酶轉(zhuǎn)子的多個(gè)位點(diǎn)，阻止轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)，進(jìn)而干擾ATP的合成，達(dá)到"餓死"結(jié)核分枝桿菌的效果。該研究還揭示了貝達(dá)喹啉與人源ATP合成酶的交叉反應(yīng)機(jī)制——正是這種交叉反應(yīng)導(dǎo)致患者可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)等心臟不良反應(yīng)[4]。
與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物相比，貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制有三個(gè)顯著特點(diǎn)：
● 靶點(diǎn)新穎，不依賴DNA復(fù)制或細(xì)胞壁合成途徑
● 對(duì)休眠菌同樣有效，因?yàn)榧词乖谛菝郀顟B(tài)下細(xì)菌仍需維持基礎(chǔ)ATP水平
● 對(duì)敏感菌株和多藥耐藥菌株均表現(xiàn)出抗菌活性，MIC值范圍為0.125–0.5 mg/L[5]
研發(fā)歷程
貝達(dá)喹啉的研發(fā)始于強(qiáng)生公司楊森制藥對(duì)分枝桿菌抑制劑的系統(tǒng)篩選。2005年，Andries等人在《Science》雜志報(bào)道了貝達(dá)喹啉（代號(hào)TMC207/R207910）的發(fā)現(xiàn)——它對(duì)多種分枝桿菌展現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性，尤其對(duì)結(jié)核分枝桿菌效果突出[1]。這一發(fā)現(xiàn)引起了全球關(guān)注，因?yàn)楫?dāng)時(shí)已有40余年未有新型抗結(jié)核藥物上市。
關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)：
● 2005年：Andries等在《Science》發(fā)表貝達(dá)喹啉的發(fā)現(xiàn)與作用機(jī)制
● 2012年12月：美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)貝達(dá)喹啉富馬酸鹽用于成人MDR-TB
● 2014年：歐洲藥品管理局有條件批準(zhǔn)上市
● 2018年：WHO將其列為MDR-TB/RR-TB長(zhǎng)程治療方案首選藥物
● 2020年：中國(guó)將貝達(dá)喹啉納入醫(yī)保目錄
● 2023年7月：中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，適用人群擴(kuò)展至12–18歲、體重≥30 kg的青少年患者
● 2024年：中國(guó)科學(xué)家解析貝達(dá)喹啉與ATP合成酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，成果發(fā)表于《Nature》
耐藥機(jī)制
盡管貝達(dá)喹啉具有全新作用機(jī)制，但結(jié)核分枝桿菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥已有報(bào)道。中國(guó)90株XDR-TB菌株中，貝達(dá)喹啉耐藥率為3.3%[2]。目前已知的耐藥機(jī)制包括三類：
● atpE基因突變：編碼ATP合成酶跨膜蛋白，突變后貝達(dá)喹啉與亞基c結(jié)合力減弱，MIC升高8–133倍
● Rv0678基因突變：該基因編碼外排泵MmpS5/MmpL5的轉(zhuǎn)錄抑制因子，突變后外排泵表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，MIC升高2–8倍，同時(shí)對(duì)氯法齊明產(chǎn)生低濃度交叉耐藥
● pepQ基因突變：機(jī)制尚未完全闡明，突變可使貝達(dá)喹啉和氯法齊明的MIC均升高4倍
合成方法與工藝路線
貝達(dá)喹啉的合成難點(diǎn)在于分子中兩個(gè)相鄰手性中心的構(gòu)建。四個(gè)立體異構(gòu)體中僅（1R,2S）具有藥用活性，其IC??為0.03 μg/mL，而（1S,2R）的IC??高達(dá)8.8 μg/mL[6]，因此立體選擇性控制是合成工藝的核心挑戰(zhàn)。
工業(yè)路線：鋰化/1,2-加成
楊森公司的工業(yè)路線采用喹啉片段與萘基酮片段的1,2-加成反應(yīng)構(gòu)建碳骨架。具體步驟：先用LDA（二異丙基氨基鋰）在-78°C下脫去喹啉3-位芐基質(zhì)子，生成的鋰鹽再與3-（二甲氨基）-1-（萘-1-基）-1-丙酮進(jìn)行親核加成[6]。
該路線的突出問題是非對(duì)映選擇性差（dr約50:50），需通過重結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體，再用手性拆分劑分離對(duì)映異構(gòu)體。原始工藝總收率僅約1%，三-quarters的產(chǎn)物被丟棄[6]。
工藝改進(jìn)方向
針對(duì)上述問題，多條改進(jìn)路線被報(bào)道：
● 鋰化條件優(yōu)化：2022年Chemistry–A European Journal報(bào)道，將LDA替換為新型鋰酰胺堿并添加LiBr，目標(biāo)非對(duì)映異構(gòu)體收率提升至56–61% ，純度>99%，且在10 g規(guī)模驗(yàn)證成功
● 手性堿策略：使用手性堿（如雙苯乙基胺鋰酰胺）替代LDA，非對(duì)映選擇性比從50:50提升至90:10，結(jié)合超臨界流體色譜（SFC）手性拆分，顯著提高了目標(biāo)異構(gòu)體的獲取效率[6]
● 格氏試劑路線：以3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉、1-萘醛和N,N-二甲氨基乙基溴化鎂為原料，經(jīng)格氏加成→Swern氧化→格氏加成三步反應(yīng)制得消旋體，總收率61%，HPLC純度98%，條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)
● 硼化學(xué)路線：安徽貝克制藥開發(fā)的專利工藝，利用硼酸酯與喹啉片段在鈀催化下偶聯(lián)，將原來的超低溫反應(yīng)變?yōu)?0–120°C的常規(guī)溫度反應(yīng)，大幅降低工業(yè)化難度
● 連續(xù)流動(dòng)化學(xué)：將關(guān)鍵的鋰化/加成步驟從間歇反應(yīng)改為連續(xù)流動(dòng)，反應(yīng)溫度從-78°C升至-45°C，反應(yīng)時(shí)間從4.5小時(shí)縮短至4分鐘，產(chǎn)品純度高于99.4%
上下游產(chǎn)業(yè)鏈
貝達(dá)喹啉的產(chǎn)業(yè)鏈上游包括關(guān)鍵中間體：
● 3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（喹啉片段）
● 3-（二甲氨基）-1-（萘-1-基）-1-丙酮鹽酸鹽（萘基酮片段）
● 1-萘醛、4-溴苯胺、苯丙酰氯等基礎(chǔ)原料
下游應(yīng)用方面，貝達(dá)喹啉富馬酸鹽作為API（活性藥物成分）制成片劑，用于MDR-TB和RR-TB的治療方案。研究用途則涵蓋ATP合成酶抑制機(jī)制研究、耐藥性監(jiān)測(cè)、新型抗結(jié)核藥物篩選等方向。瀚香生物可提供貝達(dá)喹啉及貝達(dá)喹啉富馬酸鹽的科研級(jí)產(chǎn)品，支持相關(guān)基礎(chǔ)研究。
行業(yè)前景與應(yīng)用
全球結(jié)核病防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻。2018年估計(jì)約有1000萬新發(fā)結(jié)核病患者，其中約48.4萬為耐利福平結(jié)核病患者，78%為MDR-TB患者[2]。貝達(dá)喹啉作為MDR-TB長(zhǎng)程治療方案的核心藥物，臨床需求持續(xù)增長(zhǎng)。
當(dāng)前研發(fā)前沿包括：
● 貝達(dá)喹啉衍生物開發(fā)：如TBAJ-587，旨在降低心臟毒性同時(shí)保持抗菌活性
● 短程治療方案探索：WHO 2022年推薦含貝達(dá)喹啉的6個(gè)月短程方案（BPaL/M方案），較傳統(tǒng)18–24個(gè)月方案大幅縮短治療周期
● 聯(lián)合用藥優(yōu)化：與德拉馬尼、利奈唑胺等新藥聯(lián)用，提高治療成功率
● NTM感染拓展：貝達(dá)喹啉對(duì)鳥分枝桿菌和膿腫分枝桿菌等非結(jié)核分枝桿菌也展現(xiàn)出體外活性，MIC??分別為0.03和0.13 mg/L[5]
常見問題FAQ
Q：貝達(dá)喹啉和貝達(dá)喹啉富馬酸鹽有什么區(qū)別？
貝達(dá)喹啉是游離堿形式（CAS: 843663-66-1，分子量555.50），貝達(dá)喹啉富馬酸鹽是其與富馬酸形成的鹽（CAS: 845533-86-0，分子量671.58）。富馬酸鹽具有更好的固態(tài)穩(wěn)定性和可加工性，是實(shí)際的藥用形式。兩者在體內(nèi)釋放相同的活性成分——貝達(dá)喹啉。
Q：貝達(dá)喹啉為何對(duì)耐藥結(jié)核仍然有效？
因?yàn)?span style="box-sizing: border-box; font-weight: 700; margin: 0px; padding: 0px; border: 0px;">貝達(dá)喹啉的靶點(diǎn)是ATP合成酶，與傳統(tǒng)藥物作用機(jī)制完全不同。傳統(tǒng)一線藥物靶向細(xì)胞壁合成（異煙肼）或RNA聚合酶（利福平），這些靶點(diǎn)的突變不會(huì)影響貝達(dá)喹啉的結(jié)合，因此不存在交叉耐藥。
Q：貝達(dá)喹啉的主要不良反應(yīng)是什么？
最需關(guān)注的是QT間期延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致室性心律失常。此外還有肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高）、惡心、關(guān)節(jié)痛、頭痛等。治療前及治療期間需定期監(jiān)測(cè)心電圖和肝功能。
Q：貝達(dá)喹啉的半衰期為什么這么長(zhǎng)？
貝達(dá)喹啉終末消除半衰期約5.5個(gè)月，這與其高脂溶性（LogP > 7）、高蛋白結(jié)合率（~99%）和廣泛的組織分布（表觀分布容積164 L）有關(guān)。藥物在脂肪組織和感染器官中蓄積，釋放緩慢。這意味著停藥后不良反應(yīng)可能持續(xù)，但也支持較低頻率的給藥方案。
參考文獻(xiàn)
[1] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science, 2005, 307(5707): 223-227.
[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2020年更新版）. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2020.
[3] Chahine EB, Karaoui LR, Cho E. Bedaquiline: a novel diarylquinoline for multidrug-resistant tuberculosis. Ann Pharmacother, 2014, 48(1): 107-115.
[4] 貢紅日, 饒子和等. Bedaquiline and TBAJ-587 inhibit mycobacterial ATP synthase. Nature, 2024.
[5] Pang Y, et al. In vitro activity of bedaquiline against nontuberculous mycobacteria in China. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(5).
[6] Chandrasekhar S, et al. Improved synthesis and isolation of bedaquiline. ACS Omega, 2020, 5(2): 1200-1207.
風(fēng)險(xiǎn)提示
● 藥理風(fēng)險(xiǎn)：貝達(dá)喹啉可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)人源ATP合成酶存在潛在抑制作用；M2代謝物活性降低但仍可能累積
● 實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)：貝達(dá)喹啉高脂溶性導(dǎo)致配制困難，水溶性極差，需使用DMSO等有機(jī)溶劑；長(zhǎng)期儲(chǔ)存需-20°C避光，避免反復(fù)凍融
● 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)需注意與CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑的藥物相互作用；給藥期間需監(jiān)測(cè)心電圖和肝功能指標(biāo)；溶液配制建議現(xiàn)配現(xiàn)用
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