MRT-2359（CAS號(hào)2803881-11-8）是由Monte Rosa Therapeutics利用其QuEEN?發(fā)現(xiàn)引擎理性設(shè)計(jì)的一種高選擇性、口服可用的GSPT1分子膠降解劑。該化合物通過(guò)誘導(dǎo)E3泛素連接酶組分CRBN（cereblon）與翻譯終止因子GSPT1之間的相互作用，驅(qū)動(dòng)GSPT1蛋白的泛素化和蛋白酶體降解[1]。MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤因?qū)Φ鞍追g的高度依賴而對(duì)GSPT1降解特別敏感，MRT-2359正是利用這一治療窗口，在MYC高表達(dá)腫瘤中展現(xiàn)出選擇性抗增殖活性。目前MRT-2359正在開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)（NCT05546268），并在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌聯(lián)合恩扎盧胺的治療中顯示出積極的臨床信號(hào)[3][4]。
產(chǎn)品核心信息
MRT-2359的核心技術(shù)參數(shù)如下：
MRT-2359化學(xué)結(jié)構(gòu)式
MRT-2359的分子結(jié)構(gòu)以戊二酰亞胺-異吲哚啉酮為核心骨架，這一結(jié)構(gòu)特征與沙利度胺類免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）一脈相承，是CRBN招募型分子膠的經(jīng)典藥效團(tuán)。在異吲哚啉酮的5位通過(guò)甲酯連接子延伸至2-氟-5-三氟甲氧基苯胺的氨基甲酸酯片段，這一區(qū)域決定了新底物選擇性和降解效率[1]。瀚香生物建議科研人員在使用MRT-2359時(shí)，注意其高度稀釋后的穩(wěn)定性，儲(chǔ)備液應(yīng)分裝保存避免反復(fù)凍融。
作用機(jī)制與核心優(yōu)勢(shì)
分子膠降解機(jī)制：誘導(dǎo)CRBN-GSPT1三元復(fù)合物
分子膠降解劑（Molecular Glue Degrader, MGD）是一類小分子，它們并不直接抑制靶蛋白的功能，而是通過(guò)誘導(dǎo)E3泛素連接酶與靶蛋白之間的新相互作用（neo-interaction），使靶蛋白被泛素標(biāo)記后送入蛋白酶體降解。與PROTAC等雙功能降解劑不同，分子膠分子量更小、口服生物利用度更好、化學(xué)空間更緊湊[2]。
MRT-2359的作用機(jī)制如下：該化合物首先結(jié)合CRBN，改變CRBN的表面性質(zhì)，使其能夠識(shí)別GSPT1蛋白上的G-loop降解子（degron）。MRT-2359促進(jìn)CRBN與GSPT1形成三元復(fù)合物后，CRL4^CRBN^ E3泛素連接酶對(duì)GSPT1進(jìn)行多聚泛素化，隨后GSPT1被26S蛋白酶體降解[1]。這一過(guò)程具有CRBN依賴性和降解子依賴性——在CRBN敲除細(xì)胞或表達(dá)不可降解GSPT1突變體的細(xì)胞中，MRT-2359的活性完全喪失[1]。
GSPT1的功能與腫瘤依賴
GSPT1（G1 to S phase transition protein 1，又稱eRF3a）是一種小型GTP酶，在真核細(xì)胞中承擔(dān)翻譯終止的關(guān)鍵角色。GSPT1與eRF1形成eRF1-eRF3-GTP三元復(fù)合體，結(jié)合核糖體后，通過(guò)GTP水解釋放新生肽鏈[2]。此外，GSPT1還參與核糖體回收和無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD）途徑，避免截?cái)嗟鞍椎募?xì)胞毒性[2]。
當(dāng)GSPT1被降解后，翻譯終止過(guò)程受阻，終止密碼子通讀頻率增加，產(chǎn)生異常蛋白，迅速激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）。具體表現(xiàn)為：eIF2α磷酸化上調(diào)，ATF4及其下游靶標(biāo)DDIT4、CHOP、ATF3積累，較終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[2]。
MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤的翻譯成癮
MYC轉(zhuǎn)錄因子家族（c-MYC、L-MYC、N-MYC）是腫瘤中較常見(jiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)因子之一，但直接靶向MYC的藥物開(kāi)發(fā)長(zhǎng)期受阻。MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤為了維持失控的細(xì)胞增殖，對(duì)蛋白翻譯具有高度依賴性——這種"翻譯成癮"使它們對(duì)翻譯終止因子GSPT1產(chǎn)生功能性依賴[1]。
MRT-2359的精妙之處在于：雖然它在所有測(cè)試細(xì)胞系中均能降解GSPT1，但只在高M(jìn)YC表達(dá)的細(xì)胞中誘導(dǎo)顯著的抗增殖效應(yīng)。定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，在MYC驅(qū)動(dòng)細(xì)胞中，GSPT1降解導(dǎo)致全局翻譯抑制（多聚核糖體向單核糖體轉(zhuǎn)化），并特異性降低N-Myc或L-Myc蛋白水平，進(jìn)而下調(diào)MYC靶基因的表達(dá)[1]。在低MYC表達(dá)的細(xì)胞系中，盡管GSPT1同樣被降解，但細(xì)胞受到的影響極為有限。這種選擇性殺傷為治療窗口的建立提供了分子基礎(chǔ)。
與其他GSPT1降解劑的差異化
三個(gè)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
CC-90009 vs MRT-2359
先驅(qū)GSPT1降解劑CC-885因同時(shí)降解IKZF1/3、CK1α、eRF1等多個(gè)靶蛋白而伴隨嚴(yán)重的脫靶毒性。CC-90009雖然在AML中進(jìn)行了臨床評(píng)估，但因短期急性期療效不足而終止[2]。MRT-2359憑借高選擇性，在臨床試驗(yàn)中未觀察到低血壓、細(xì)胞因子釋放綜合征或臨床顯著低鈣血癥——這些正是其他GSPT1降解劑報(bào)道的劑量限制性毒性[3]。
研究歷程
MRT-2359的研發(fā)歷程與Monte Rosa Therapeutics的QuEEN?發(fā)現(xiàn)引擎密不可分。Monte Rosa成立于2019年，致力于利用AI/ML驅(qū)動(dòng)的分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。
2022年4月，Gavory等人在AACR年會(huì)上報(bào)道了MRT-2359的發(fā)現(xiàn)——一種高效、選擇性且口服可用的GSPT1分子膠降解劑，在MYC翻譯成癮腫瘤中表現(xiàn)出選擇性抗增殖活性[1]。同年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MRT-2359的IND申請(qǐng)，11月首位患者入組I/II期臨床試驗(yàn)（NCT05546268）。
2023年4月，AACR年會(huì)上進(jìn)一步報(bào)告了MRT-2359在MYC驅(qū)動(dòng)肺癌中的開(kāi)發(fā)進(jìn)展。同年10月，Monte Rosa與羅氏達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中"不可成藥"靶點(diǎn)的分子膠降解劑。
2024年12月，Monte Rosa公布了I/II期劑量遞增數(shù)據(jù)：0.5 mg每日（21天給藥/7天停藥方案）被確定為II期推薦劑量（RP2D），腫瘤活檢中觀察到約60%的GSPT1降解[3]。安全性方面未觀察到低血壓、CRS或臨床顯著低鈣血癥。
2025年2月，ASCO GU研討會(huì)上報(bào)告了MRT-2359聯(lián)合恩扎盧胺治療mCRPC的積極數(shù)據(jù)：在AR突變患者中，4/4例出現(xiàn)PSA應(yīng)答（含2例PSA90和2例PSA50），疾病控制率100%[4]。2026年2月，更新數(shù)據(jù)顯示AR突變患者中RECIST部分緩解2例，聯(lián)合治療耐受性良好，Monte Rosa計(jì)劃于2026年Q3啟動(dòng)新的II期確證性研究[4]。
制備方法與路線
MRT-2359的分子結(jié)構(gòu)屬于戊二酰亞胺-異吲哚啉酮類，與來(lái)那度胺等IMiDs共享CRBN結(jié)合的戊二酰亞胺藥效團(tuán)。其合成路線以該核心骨架的構(gòu)建為起點(diǎn)：
核心骨架構(gòu)建。 以3-氨基哌啶-2,6-二酮（戊二酰亞胺氨基酸）與取代鄰苯二甲酸酐為原料，經(jīng)縮合環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建異吲哚啉酮-戊二酰亞胺雙環(huán)體系，該步驟是制備沙利度胺類衍生物的經(jīng)典路徑。
功能基團(tuán)引入。 在異吲哚啉酮5位引入羥甲基，再經(jīng)活化后與2-氟-5-三氟甲氧基苯胺的氨基甲酸酯片段偶聯(lián)，形成MRT-2359特征的連接區(qū)域。2-氟-5-三氟甲氧基苯基片段的引入是關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)優(yōu)化步驟，該區(qū)域通過(guò)氫鍵和疏水相互作用與GSPT1的G-loop區(qū)域接觸，決定了新底物的招募效率和選擇性[1]。
選擇性優(yōu)化。 Monte Rosa的QuEEN?平臺(tái)通過(guò)AI引導(dǎo)的化學(xué)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，對(duì)連接區(qū)域和芳基取代基進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化，在保留CRBN結(jié)合能力的同時(shí)，較大程度減少對(duì)IKZF1/3、CK1α等已知CRBN新底物的降解活性，實(shí)現(xiàn)了GSPT1的高度選擇性降解。
行業(yè)前景與應(yīng)用用途
MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤的治療需求
MYC家族是腫瘤中較常見(jiàn)且較具挑戰(zhàn)性的致癌驅(qū)動(dòng)因子。約70%的人類腫瘤存在MYC的異常激活，但直接靶向MYC的藥物開(kāi)發(fā)至今未獲成功，MYC長(zhǎng)期被視為"不可成藥"靶點(diǎn)。MRT-2359通過(guò)降解GSPT1間接抑制MYC的翻譯，為這一未滿足的臨床需求提供了新的解決思路。
MRT-2359在以下MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤中表現(xiàn)出選擇性活性：
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） ：高N-Myc表達(dá)的細(xì)胞系對(duì)MRT-2359高度敏感，口服給藥可在移植瘤和PDX模型中完全降解腫瘤內(nèi)GSPT1并降低N-Myc蛋白水平[1]
小細(xì)胞肺癌（SCLC） ：高L-Myc表達(dá)的SCLC細(xì)胞系同樣對(duì)MRT-2359優(yōu)先響應(yīng)
前列腺癌：MRT-2359在AR-V7陽(yáng)性的22RV1和NCI-H660異種移植模型中可誘導(dǎo)腫瘤完全消退（10 mg/kg，口服，5天給藥/9天停藥，4周）[5]
高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌：MYC異常激活是該類腫瘤的共同特征
前列腺癌聯(lián)合治療的臨床突破
2025年底至2026年初的臨床數(shù)據(jù)為MRT-2359在前列腺癌領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)提供了較強(qiáng)支持。在mCRPC患者中，MRT-2359聯(lián)合恩扎盧胺在AR突變亞組中實(shí)現(xiàn)了100% PSA應(yīng)答率和100%疾病控制率，包括2例RECIST部分緩解[4]。生物標(biāo)志物分析顯示，MRT-2359顯著影響了MYC和E2F信號(hào)通路，提示其作用機(jī)制至少部分獨(dú)立于AR信號(hào)抑制。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于AR突變導(dǎo)致傳統(tǒng)抗雄治療失效的患者群體尤為重要。
分子膠降解劑行業(yè)格局
分子膠降解劑是靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向。Monte Rosa的QuEEN?平臺(tái)在2025年7月登上Science封面，揭示了CRBN可降解的靶標(biāo)空間遠(yuǎn)超此前認(rèn)知——超過(guò)1600種人類蛋白可能兼容CRBN降解[6]。這一發(fā)現(xiàn)極大拓寬了分子膠的靶標(biāo)范圍。
目前，靶向GSPT1的分子膠降解劑管線中，除MRT-2359外，還有BMS-986497/ORM-6151（CD33靶向抗體偶聯(lián)GSPT1降解劑，用于AML）和ORM-5029（HER2靶向抗體偶聯(lián)GSPT1降解劑，用于乳腺癌）等處于臨床階段。瀚香生物注意到，與抗體偶聯(lián)策略不同，MRT-2359作為小分子口服藥物，在給藥便利性和患者可及性上具有天然優(yōu)勢(shì)。
上下游與靶點(diǎn)總體情況
GSPT1信號(hào)網(wǎng)絡(luò)上下游
GSPT1處于翻譯終止的核心節(jié)點(diǎn)，其上下游關(guān)系如下：
上游調(diào)控：GSPT1表達(dá)受基因組拷貝數(shù)變異（CNV）和DNA甲基化影響，轉(zhuǎn)錄因子SRC、MAX、IRF1可能調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，miR-342-3p、miR-320a等微小RNA參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[2]
核心功能：與eRF1協(xié)同完成翻譯終止，參與核糖體回收和NMD途徑
下游效應(yīng)：GSPT1降解導(dǎo)致翻譯終止受阻→終止密碼子通讀→異常蛋白積累→ISR激活（eIF2α磷酸化→ATF4→CHOP）→細(xì)胞凋亡；同時(shí)降低MYC、AR等癌蛋白的翻譯水平
GSPT1在不同腫瘤中的表達(dá)與預(yù)后
GSPT1在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等多種腫瘤中顯著上調(diào)。在三陰性乳腺癌中，GSPT1高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。敲低GSPT1可顯著抑制腫瘤增殖，驗(yàn)證了其作為治療靶點(diǎn)的潛力[2]。然而，不同腫瘤對(duì)GSPT1降解的敏感性差異顯著——這正是MRT-2359聚焦MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤的精準(zhǔn)定位邏輯。
常見(jiàn)問(wèn)題FAQ
Q：MRT-2359與傳統(tǒng)激酶抑制劑有何本質(zhì)區(qū)別？
MRT-2359不是抑制靶蛋白的活性，而是通過(guò)分子膠機(jī)制誘導(dǎo)E3泛素連接酶CRBN與GSPT1的接近，使GSPT1被泛素化標(biāo)記后由蛋白酶體完全降解。這意味著靶蛋白被清除而非暫時(shí)抑制，作用更徹底，且可能克服傳統(tǒng)抑制劑常見(jiàn)的獲得性耐藥問(wèn)題。
Q：MRT-2359為什么只對(duì)MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤有效？
MRT-2359在所有細(xì)胞中都能降解GSPT1，但MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤因維持高速增殖而對(duì)蛋白翻譯具有高度依賴性（"翻譯成癮"）。GSPT1降解引發(fā)的翻譯抑制和MYC蛋白水平下降，對(duì)翻譯成癮的細(xì)胞是致命打擊，而低MYC表達(dá)的正常細(xì)胞對(duì)翻譯波動(dòng)的耐受性更強(qiáng)，因此形成治療窗口[1]。
Q：MRT-2359目前的臨床進(jìn)展如何？
MRT-2359正在開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)（NCT05546268），單藥推薦II期劑量為0.5 mg每日（21天給藥/7天停藥方案）。在mCRPC聯(lián)合恩扎盧胺隊(duì)列中，AR突變患者的PSA應(yīng)答率達(dá)100%。Monte Rosa計(jì)劃于2026年Q3啟動(dòng)新的II期確證性研究[3][4]。MRT-2359已獲得美國(guó)FDA快速通道資格。
Q：MRT-2359的安全性如何？與其他GSPT1降解劑有何區(qū)別？
在I/II期試驗(yàn)中，MRT-2359單藥常見(jiàn)不良事件多為1-2級(jí)胃腸道反應(yīng)。重要的是，未觀察到其他GSPT1降解劑（如CC-885、CC-90009）報(bào)道的低血壓、細(xì)胞因子釋放綜合征或臨床顯著低鈣血癥[3]。這得益于MRT-2359的高選擇性——它不像CC-885那樣同時(shí)降解IKZF1/3、CK1α等多個(gè)脫靶蛋白。
Q：實(shí)驗(yàn)室中使用MRT-2359需要注意什么？
MRT-2359的IC??在30-300 nM范圍，建議在MYC高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞系中同時(shí)測(cè)試以驗(yàn)證選擇性依賴性。體外實(shí)驗(yàn)可使用DMSO配制儲(chǔ)備液，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可采用
5%DMSO/40%PEG300/5%Tween80/50%ddH?O配方或0.5%CMC-Na/0.2%Tween80懸濁液。給藥方案可參考臨床的21天給藥/7天停藥間歇方案。
參考文獻(xiàn)
[1] Gavory G, et al. Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction. Cancer Res. 2022;82(12_Supplement):3929.
[2] Lin Q, Liu W, Lu W, et al. Cancer Biology of GSPT1: Mechanisms and Targeted Therapy Opportunities of Molecular Glue Degraders. Adv Sci. 2025;12:e11789.
[3] Monte Rosa Therapeutics. Development Progress Update for Ongoing MRT-2359 Phase 1/2 Study. Press Release, December 2024.
[4] Monte Rosa Therapeutics. Compelling Clinical Activity of MRT-2359 in Combination with Enzalutamide in Heavily Pretreated mCRPC Patients with AR Mutations. Press Release, February 2026.
[5] Tiedt R, et al. The GSPT1 molecular glue degrader MRT-2359 is active against prostate cancer. Cancer Res. 2024;84(6_Supplement):3294.
[6] Monte Rosa Therapeutics. Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition. Science. 2025 (Cover Article).
風(fēng)險(xiǎn)提示與實(shí)驗(yàn)注意
● 藥理風(fēng)險(xiǎn)：MRT-2359降解GSPT1后影響全局蛋白翻譯，可能對(duì)高翻譯活性的正常細(xì)胞（如造血干細(xì)胞）產(chǎn)生影響。臨床數(shù)據(jù)顯示血小板減少為劑量限制性毒性，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中需監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)。
● 實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)：MRT-2359的活性依賴CRBN和GSPT1 G-loop降解子的完整性，使用CRBN敲除或降解子突變的細(xì)胞系時(shí)需驗(yàn)證靶點(diǎn)依賴性。不同批次間溶解度可能存在差異。
● 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)：建議在實(shí)驗(yàn)中納入表達(dá)不可降解GSPT1突變體的對(duì)照細(xì)胞系，以區(qū)分GSPT1依賴和脫靶效應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中建議采用間歇給藥方案（如21天給藥/7天停藥），以平衡療效和耐受性。
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