西司他丁鈉（Cilastatin sodium，CAS:81129-83-1）是一種可逆的競爭性腎脫氫肽酶I（DHP-I） 抑制劑，IC50為0.1 μM，由美國默克公司在20世紀70年代末開發(fā)，1985年與亞胺培南組成固定比例復方制劑獲FDA批準上市，商品名Primaxin（泰能）[1]。西司他丁鈉本身無抗菌活性，但它能選擇性地抑制近端腎小管刷狀緣的DHP-I對碳青霉烯類抗生素的水解，將亞胺培南的尿液中原形藥物回收率從不足20%提升至約70%，同時減少亞胺培南進入腎小管上皮組織，降低腎毒性[2]。這一作用機制使西司他丁鈉成為碳青霉烯類抗感染治療中不可或缺的關(guān)鍵輔藥，被列入WHO基本藥物標準目錄。
亞胺培南化學結(jié)構(gòu)式?
產(chǎn)品定義與機制
西司他丁鈉是DHP-I的特異性抑制劑，通過與DHP-I活性位點的鋅離子可逆結(jié)合，阻斷該酶對碳青霉烯類抗生素的水解，保護亞胺培南在腎臟中不被破壞。
DHP-I（dehydropeptidase I，又稱膜二肽酶，EC 3.4.13.19）是一種鋅依賴性金屬酶，表達于近端腎小管刷狀緣，負責水解含特定肽鍵的化合物。亞胺培南是硫霉素的N-亞胺甲基衍生物，是第一個上市的碳青霉烯類抗生素，抗菌譜覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌，但單獨使用時約80%在腎臟被DHP-I水解失活[2]。西司他丁鈉以1:1摩爾比與亞胺培南配伍使用，競爭性占據(jù)DHP-I活性位點，使亞胺培南在血漿和尿液中均維持有效濃度。
除抑制DHP-I外，西司他丁鈉還能抑制某些細菌金屬β-內(nèi)酰胺酶，如嗜水氣單胞菌產(chǎn)生的CphA酶，IC50為178 μM，提示其在應對碳青霉烯耐藥方面可能具有附加價值[3]。
核心參數(shù)
西司他丁鈉化學結(jié)構(gòu)式?
研究歷程
西司他丁鈉的發(fā)現(xiàn)與碳青霉烯類抗生素的開發(fā)緊密相連。1976年，默克公司研究人員從牛鏈霉菌（Streptomyces cattleya）發(fā)酵液中分離得到硫霉素（thienamycin），這是一種抗菌活性極強的新型β-內(nèi)酰胺抗生素，但化學性質(zhì)不穩(wěn)定，且在腎臟中迅速被DHP-I降解[1]。
為解決硫霉素的腎代謝問題，默克公司啟動了DHP-I抑制劑的篩選項目。1978年，研究人員提交了相關(guān)專利申請，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終獲得西司他丁——一種具有庚-2-烯酸骨架、2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺基團和半胱氨酸衍生硫醚鏈的化合物。其鈉鹽形式（西司他丁鈉）水溶性優(yōu)良，適合注射給藥[1]。
1983年，關(guān)鍵研究論文詳細闡述了西司他丁與亞胺培南聯(lián)用的生化原理，證明西司他丁能特異性阻斷DHP-I對亞胺培南的水解，且不影響亞胺培南的抗菌譜。1985年，I期臨床試驗在健康志愿者中確認了聯(lián)合用藥的安全性和藥代動力學特征[4]。
1985年11月，FDA批準亞胺培南/西司他丁鈉以商品名Primaxin上市，成為全球第一個上市的碳青霉烯類抗生素[1]。此后，該復方制劑在全球100多個國家獲批，商品名包括Primaxin、Tienam、Zienam等，并被WHO列入基本藥物標準目錄。
2009年9月，原研專利到期，仿制藥陸續(xù)上市。2019年，F(xiàn)DA批準了三聯(lián)復方制劑Recarbrio（亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦），用于治療復雜尿路感染、復雜腹腔感染及醫(yī)院獲得性肺炎，應對日益嚴峻的抗菌藥物耐藥問題。
近年來，西司他丁鈉的腎保護潛力受到關(guān)注。2018年發(fā)表在《臨床研究雜志》（JCI）上的研究表明，西司他丁在臨床前模型中可有效抑制白細胞募集和藥物毒素在腎臟中的攝取，預防造影劑導致的急性腎損傷（AKI）。2024年12月發(fā)表在Kidney Medicine上的系統(tǒng)綜述和薈萃分析納入超過6800名患者數(shù)據(jù)，顯示西司他丁治療與AKI風險降低74%相關(guān)[5]。目前，加拿大Arch Pharmaceuticals公司正在推進PONTiAK II期臨床試驗，探索西司他丁作為獨立藥物用于預防AKI的可行性——這將是西司他丁首次以獨立藥物形式獲得供應和商業(yè)化。
制備方法與合成路線
西司他丁鈉分子可拆分為三個關(guān)鍵片段： (S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺、庚酮酸衍生物和L-半胱氨酸，現(xiàn)有文獻均從這三個片段著手構(gòu)建目標分子。
經(jīng)典合成路線
經(jīng)典工業(yè)路線以乙酰乙酸乙酯和1-溴-5-氯戊烷為起始原料，經(jīng)活性亞甲基烴化、成肟和水解三步反應制得7-氯-2-氧庚酸乙酯。該中間體再與(S)-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰胺在對甲苯磺酸催化下縮合，經(jīng)堿性水解得到(Z/E)-7-鹵代-2-(2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸混合物。隨后與L-半胱氨酸鹽酸鹽在堿性條件下進行硫醚化反應，經(jīng)異構(gòu)化和純化后成鹽得到西司他丁鈉[2]。
該路線存在收率偏低（不足20%）、酰胺化步驟產(chǎn)生副產(chǎn)物等問題，且使用金屬鈉操作存在安全隱患。
改進工藝
針對傳統(tǒng)工藝的不足，國內(nèi)多家企業(yè)開發(fā)了優(yōu)化路線。山東新時代藥業(yè)有限公司提出以2-溴-2-重氮乙酸乙酯為原料，經(jīng)鐵卟啉催化還原得2-氨基-2-溴乙酸乙酯，再經(jīng)縮合、加成得到(S,Z)-7-溴-2-(2,2-二甲基環(huán)丙基-1-酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，最后與L-半胱氨酸反應成鹽。該路線有效避免了酰胺化副反應，工藝更穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)[2]。
在手性控制方面，傳統(tǒng)工藝依賴化學拆分獲取(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸，而近年來酶法不對稱合成已成為主流趨勢。利用紅球菌屬微生物酯酶對消旋2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸乙酯進行選擇性水解，可實現(xiàn)ee值>99%的手性純度。2025年，國內(nèi)頭部原料供應商酶催化路線收率已穩(wěn)定在68.3%±1.2%，較化學法提升5.7個百分點，手性純度達99.92%，單位生產(chǎn)成本下降19.6%[6]。
應用用途與上下游產(chǎn)業(yè)鏈
臨床應用
西司他丁鈉在臨床上始終以固定比例與亞胺培南聯(lián)用，適應癥涵蓋下呼吸道感染、尿路感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、菌血癥和心內(nèi)膜炎等由敏感菌引起的嚴重感染[1]。該復方制劑對銅綠假單胞菌及多種厭氧菌具有良好活性，尤其適用于多種細菌復合感染和需氧/厭氧菌混合感染。
近年來，以亞胺培南/西司他丁為基礎的復方制劑不斷擴展。2019年獲批的Recarbrio增加了新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑瑞來巴坦，使復方對產(chǎn)KPC酶的碳青霉烯耐藥腸桿菌有效。國內(nèi)信諾維醫(yī)藥研發(fā)的福諾巴坦/亞胺培南/西司他丁三聯(lián)制劑已完成III期臨床，福諾巴坦對三大碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRE、CRPA、CRAB）均具有抗菌活性，有望成為全球首款同時覆蓋三種耐藥菌的新型BL/BLI藥品[6]。
產(chǎn)業(yè)鏈上下游
上游：西司他丁鈉原料藥生產(chǎn)依賴高純度中間體供應，主要包括β-內(nèi)酰胺母核、2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸及其酰胺衍生物、7-鹵代-2-氧代庚酸乙酯和L-半胱氨酸。合成工藝對手性拆分和酶催化步驟的技術(shù)門檻較高。
下游：終端制劑為注射用亞胺培南西司他丁鈉，使用場景集中在三級醫(yī)院ICU、血液腫瘤科、器官移植科等重癥感染科室。2025年全國西司他丁鈉相關(guān)制劑在三級公立醫(yī)院采購金額達39.2億元，占全國總市場規(guī)模的82%[6]。
行業(yè)前景與競爭格局
2025年中國西司他丁鈉市場規(guī)模達20.28億元人民幣，同比增長3.5%，全球亞胺培南西司他丁注射液市場預計2031年規(guī)模達6.23億美元。市場增長的核心驅(qū)動力包括：人口老齡化帶動耐藥菌感染病例上升、國產(chǎn)替代進程加速（2025年國產(chǎn)產(chǎn)品在公立醫(yī)療機構(gòu)采購份額升至54.7%）、以及新適應癥拓展（如膿毒癥休克早期目標導向治療路徑納入西司他丁聯(lián)合用藥方案）[6]。
原料藥生產(chǎn)端高度集中，國內(nèi)具備GMP認證西司他丁鈉原料藥生產(chǎn)能力的企業(yè)僅永太科技、金城醫(yī)藥、倍特藥業(yè)三家，金城醫(yī)藥已通過歐盟EDQM認證并實現(xiàn)出口歐洲。這種集中格局疊加合成工藝的技術(shù)壁壘，使新進入者短期內(nèi)難以打破競爭平衡。瀚香生物持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域原料藥的質(zhì)量提升與供應穩(wěn)定，為科研和工業(yè)客戶提供高純度參考品。
2026年國家藥監(jiān)局即將實施《化學原料藥關(guān)聯(lián)審評審批實施細則（試行）》，對原料藥質(zhì)量溯源、雜質(zhì)譜控制及穩(wěn)定性研究提出更高要求，將進一步抬高行業(yè)合規(guī)門檻。
靶點與衍生物
靶點總體情況
西司他丁鈉的主要靶點為DHP-I，IC50為0.1 μM，抑制具有可逆性和競爭性特征。DHP-I是鋅依賴性金屬酶，西司他丁通過與活性位點鋅離子配位實現(xiàn)抑制，對其他β-內(nèi)酰胺酶或二肽酶無顯著影響。次要靶點包括細菌金屬β-內(nèi)酰胺酶CphA（IC50=178 μM），這一發(fā)現(xiàn)為西司他丁在應對碳青霉烯耐藥方面的附加應用提供了線索[3]。
相關(guān)衍生物與復方拓展
西司他丁鈉本身結(jié)構(gòu)未發(fā)生重大衍化，但以其為基礎的復方制劑持續(xù)迭代：
亞胺培南西司他丁PK/PD理論參數(shù)?
歐洲藥典（EP 11.0）收載了西司他丁鈉的3個有關(guān)物質(zhì)（B、C、G），國內(nèi)學者已完成合成與結(jié)構(gòu)確證工作，為質(zhì)量控制提供了參考標準[2]。
常見問題FAQ
Q：西司他丁鈉為什么必須與亞胺培南聯(lián)用？
亞胺培南單獨使用時，約80%在腎臟被DHP-I水解失活，尿液中只能回收少量原形藥物。西司他丁鈉作為DHP-I的特異性抑制劑，可將亞胺培南的尿液原形回收率提升至約70%，同時減少其進入腎小管上皮組織，降低腎毒性。兩者1:1固定配伍是藥代動力學優(yōu)化的結(jié)果。
Q：西司他丁鈉有獨立的臨床應用嗎？
目前沒有。西司他丁鈉在所有獲批適應癥中均與亞胺培南組成復方制劑使用，從未作為獨立藥物上市。不過，近年研究發(fā)現(xiàn)其在預防急性腎損傷（AKI）方面具有潛力，加拿大Arch Pharmaceuticals公司正在推進II期臨床試驗，這將是西司他丁首次以獨立藥物形式進行臨床開發(fā)。
Q：西司他丁鈉的合成難點在哪里？
主要有兩個難點：一是手性控制，分子中包含兩個手性中心和一個Z構(gòu)型雙鍵，需要精準的立體選擇性合成或拆分；二是Z/E異構(gòu)體分離，傳統(tǒng)縮合反應產(chǎn)生Z/E混合物，需要后續(xù)異構(gòu)化或色譜分離。目前酶法不對稱合成技術(shù)已較好解決了手性純度問題，收率和質(zhì)量均顯著提升。
參考文獻
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[5] McMahan R, et al. Nephroprotective Effects of Cilastatin in People at Risk of Acute Kidney Injury. Kidney Medicine, 2024, 6(12): e100894.
[6] 郭珩, 賴麗紅, 裘鵬程, 等. 西司他丁鈉3個有關(guān)物質(zhì)的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2024, 55(10): 1365-1369.
風險提示與實驗注意
藥理風險
? 西司他丁鈉與亞胺培南聯(lián)合使用時，腎功能不全患者需調(diào)整劑量，嚴重腎功能不全（肌酐清除率<15 mL/min）患者不推薦使用，除非48小時內(nèi)進行血液透析
? 2025年藥物警戒分析提示亞胺培南/西司他丁可能存在擴展的神經(jīng)毒性譜，包括譫妄、中毒性腦病等信號，需進一步研究確認
? 對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者禁用，交叉過敏反應可能發(fā)生
實驗風險
? 西司他丁鈉有引濕性，操作時需注意防潮，避免吸濕影響稱量準確性
? 水溶液在室溫下4小時內(nèi)穩(wěn)定，冷藏條件下24小時內(nèi)使用，超時可能導致降解
實驗注意事項
? 儲存于2-8℃，避免反復凍融；DMSO或乙醇溶液可在-20℃下保存1個月
? 配制注射用溶液時，先用10 mL兼容稀釋劑（0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液）復溶，再進一步稀釋至100 mL
? 瀚香生物提供的產(chǎn)品附帶HPLC和NMR雙重質(zhì)檢報告，建議使用前核驗質(zhì)檢數(shù)據(jù)
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