N-亞硝基去甲基多西環(huán)素

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：D036003

• 英文名：N-Nitroso-N-Desmethyl Doxycycline

• 英文別名：(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-3,5,10,12,12a - 五羥基 - 6 - 甲基 - 4-(甲基 (亞硝基) 氨基)-1,11 - 二氧代 - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a - 八氫并四苯 - 2 - 甲酰胺

• CAS 號(hào)：無

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：459.41

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為去甲基多西環(huán)素（N-Desmethyl Doxycycline）的亞硝基雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且多手性特征顯著：含 (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS) 六重手性并四苯母核、五羥基取代、4 - 甲基 (亞硝基) 氨基及 2 - 甲酰胺基，與去甲基多西環(huán)素的差異在于 4 位氨基被亞硝基化（多西環(huán)素為四環(huán)素類抗生素）。亞硝酰胺基的強(qiáng)極性與并四苯環(huán)的疏水性形成顯著理化差異，可通過反相 HPLC、離子對(duì)色譜等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：并四苯環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)、多個(gè)羥基及亞硝酰胺基的化學(xué)穩(wěn)定性使其在避光、低溫條件下穩(wěn)定性較高，且作為去甲基多西環(huán)素儲(chǔ)存或降解中胺基亞硝化產(chǎn)生的衍生物，能直接反映氨基穩(wěn)定性及儲(chǔ)存環(huán)境（如亞硝酸暴露）的影響，提升雜質(zhì)溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：并四苯共軛體系的紫外強(qiáng)吸收（260-300nm）與亞硝酰胺基、羥基的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 460 [M+H]?）結(jié)合，可通過 LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配四環(huán)素類抗生素的亞硝基雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在多西環(huán)素原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 N-Nitroso-N-Desmethyl Doxycycline，評(píng)估亞硝基雜質(zhì)的殘留水平，確保符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)潛在遺傳毒性雜質(zhì)的控制要求；

• 穩(wěn)定性研究：通過監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量變化，評(píng)估多西環(huán)素及去甲基多西環(huán)素在不同儲(chǔ)存條件（如 pH、光照、濕度）下的降解趨勢(shì)，避免亞硝化反應(yīng)加劇，保障藥品有效期內(nèi)的質(zhì)量；

• 降解路徑分析：用于解析多西環(huán)素的降解機(jī)制，明確 4 位氨基的亞硝化是主要降解路徑之一，為改進(jìn)藥物配方（如添加抗氧化劑）提供依據(jù)。

• 背景描述

• 去甲基多西環(huán)素是多西環(huán)素的代謝產(chǎn)物，其 4 位含甲基氨基，在儲(chǔ)存或降解過程中若接觸亞硝酸（如環(huán)境中的硝酸鹽還原產(chǎn)物），可能發(fā)生胺基亞硝化反應(yīng)，生成含 4 - 甲基 (亞硝基) 氨基的衍生物，即 N-Nitroso-N-Desmethyl Doxycycline。亞硝基雜質(zhì)因潛在遺傳毒性，被列為需嚴(yán)格控制的特定雜質(zhì)，其殘留可能影響多西環(huán)素的用藥安全性，因此對(duì)其檢測(cè)和控制是質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 甲酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與多西環(huán)素、去甲基多西環(huán)素及其他亞硝基類似物的基線分離，檢測(cè)限低至 0.01 ppb；

• 亞硝化機(jī)制解析：通過模擬不同亞硝酸濃度、反應(yīng)溫度及 pH，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明甲基氨基向亞硝酰胺基轉(zhuǎn)化的反應(yīng)路徑；

• 控制策略研究：探索添加亞硝化抑制劑（如抗壞血酸）或調(diào)整制劑 pH，抑制雜質(zhì)生成，將其含量控制在安全限度（通常 < 0.001%）以下；

• 毒性評(píng)估：通過體外遺傳毒性試驗(yàn)（如 Ames 試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)）驗(yàn)證該雜質(zhì)的潛在危害，為制定合理的限度標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù)。

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