N-亞硝基去甲基二苯海拉明

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：N031074

• 英文名：N-Nitroso Desmethyl Diphenhydramine

• 英文別名：N-(2-(二苯甲氧基) 乙基)-N - 甲基亞硝酰胺

• CAS 號(hào)：55855-43-1

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：270.33

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為去甲基苯海拉明的亞硝基衍生物，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且官能團(tuán)特征顯著：含二苯甲氧基乙基骨架、N - 甲基亞硝酰胺（-N (CH?)-NO）結(jié)構(gòu)，與苯海拉明的差異在于為去甲基后的亞硝基化產(chǎn)物（苯海拉明為抗組胺藥，含 N,N - 二甲基氨基）。亞硝酰胺基的強(qiáng)極性、二苯甲基的疏水性與醚鍵的親脂性形成顯著理化差異，可通過(guò)反相 HPLC、超臨界流體色譜（SFC）等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：二苯環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)及 C-O 鍵、C-N 鍵的化學(xué)穩(wěn)定性使其在避光、低溫條件下穩(wěn)定性較高，且作為苯海拉明代謝或儲(chǔ)存中去甲基化后亞硝化的副產(chǎn)物，能直接反映叔胺去甲基化及亞硝化的雙重反應(yīng)活性，提升工藝與代謝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：二苯環(huán)的共軛體系在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（250-280nm），結(jié)合亞硝酰胺基的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 271 [M+H]?），可通過(guò) LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配抗組胺藥代謝雜質(zhì)及亞硝基雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在苯海拉明原料藥及制劑（如糖漿、片劑）生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 N-Nitroso Desmethyl Diphenhydramine，評(píng)估去甲基化亞硝基雜質(zhì)的殘留水平，確保符合藥品對(duì)潛在遺傳毒性雜質(zhì)的控制要求；

• 代謝研究：用于苯海拉明體內(nèi)外代謝路徑分析，明確去甲基化后亞硝化是否為其代謝副產(chǎn)物生成路徑，為藥物安全性評(píng)估提供數(shù)據(jù)支持；

• 穩(wěn)定性研究：通過(guò)監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量變化，評(píng)估苯海拉明在儲(chǔ)存過(guò)程中是否發(fā)生去甲基化及亞硝化反應(yīng)，優(yōu)化儲(chǔ)存條件以減少有害雜質(zhì)生成。

• 背景描述

• 苯海拉明在體內(nèi)代謝或體外儲(chǔ)存過(guò)程中，其 N,N - 二甲基氨基結(jié)構(gòu)可能發(fā)生去甲基化反應(yīng)，生成 N - 甲基仲胺中間體（去甲基苯海拉明），該中間體若進(jìn)一步與亞硝酸接觸（如環(huán)境中的硝酸鹽轉(zhuǎn)化產(chǎn)物），會(huì)發(fā)生亞硝化反應(yīng)，形成 N - 甲基亞硝酰胺衍生物，即 N-Nitroso Desmethyl Diphenhydramine。亞硝酰胺類化合物因潛在遺傳毒性，其殘留對(duì)苯海拉明的用藥安全性構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)其檢測(cè)和控制是質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 甲酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與苯海拉明、去甲基苯海拉明及其他亞硝基雜質(zhì)的基線分離，檢測(cè)限低至 0.01 ppb；

• 生成機(jī)制解析：通過(guò)模擬去甲基化酶（如 CYP450）及亞硝酸濃度的影響，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明 “去甲基化 - 亞硝化” 兩步反應(yīng)的路徑及關(guān)鍵影響因素；

• 控制策略研究：探索在制劑中添加亞硝化抑制劑（如維生素 C）或優(yōu)化生產(chǎn)工藝減少去甲基化中間體，將該雜質(zhì)的含量控制在安全限度以下；

• 毒性評(píng)估：通過(guò)體外遺傳毒性試驗(yàn)（如 Ames 試驗(yàn)）評(píng)估該雜質(zhì)的潛在危害，為制定合理的限度標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù)。

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