達沙替尼雜質(zhì)3

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：D015003

• 英文名：Dasatinib Impurity 3（達沙替尼雜質(zhì) 3）

• 英文別名：N-(2 - 氯 - 6 - 甲基苯基)-2-((2 - 甲基 - 6-(哌嗪 - 1 - 基) 嘧啶 - 4 - 基) 氨基) 噻唑 - 5 - 甲酰胺

• CAS 號：910297-51-7

• 分子式：C??H??ClN?OS

• 分子量：443.95

• 優(yōu)勢

• 結(jié)構特征明確：含達沙替尼核心母核（噻唑、嘧啶環(huán)），差異化官能團（哌嗪基、氯代甲基苯基）形成獨特理化標識，反相 HPLC 或 LC-MS/MS 可實現(xiàn)基線分離；

• 穩(wěn)定性可控：酰胺鍵、雜環(huán)化學惰性強，中性至弱酸性條件（pH 4-7）下 4℃儲存 30 天降解率 <3%，僅強堿性（pH>10）下發(fā)生水解；

• 檢測靈敏：雜環(huán)共軛體系紫外吸收強（254nm、310nm，ε>1.5×10? L/(mol?cm)），HPLC-UV 的 LOQ=0.005 μg/mL，LC-MS/MS 檢測限達 ppb 級。

• 應用

• 質(zhì)量控制：作為對照品定量達沙替尼原料藥及片劑中該雜質(zhì)，符合 ICH Q3A 標準；

• 工藝優(yōu)化：監(jiān)測雜質(zhì)含量以優(yōu)化達沙替尼 “哌嗪基偶聯(lián)” 步驟，減少副產(chǎn)物生成；

• 穩(wěn)定性研究：評估達沙替尼制劑儲存中是否生成該雜質(zhì)，支撐有效期制定。

• 背景描述

• 達沙替尼是 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性髓系白血病。該雜質(zhì)為合成中 “嘧啶環(huán)哌嗪基偶聯(lián)不完全” 的副產(chǎn)物，因與達沙替尼理化性質(zhì)相似，易殘留于終產(chǎn)物，可能影響藥效或增加代謝負擔，需嚴格控制。

• 研究現(xiàn)狀

• 檢測：主流用反相 HPLC-UV（C18 柱，乙腈 - 0.1% 甲酸水梯度洗脫）與 LC-MS/MS（SRM 監(jiān)測 m/z 444→358/286）；

• 控制：工業(yè)上通過優(yōu)化偶聯(lián)試劑用量、中間體純化，將雜質(zhì)含量控制在 0.05% 以下；

• 安全性：體外細胞毒性低（10 μmol/L 無顯著損傷），大鼠口服 LD50>200 mg/kg，無急性毒性。

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