N-亞硝基-去甲基-樂(lè)卡地平雜質(zhì)D

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• N - 亞硝基去甲樂(lè)卡地平雜質(zhì) D（產(chǎn)品編號(hào)：L023024）

• 1. 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：L023024

• 英文名：N-Nitroso-Desmethyl-Lercanidipine Impurity D

• 英文別名：3-(1-((3,3-diphenylpropyl)(nitroso) amino)-2-methylpropan-2-yl) 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate

• CAS 號(hào)：無(wú)

• 分子式：C35H36N4O7

• 分子量：624.68

• 2. 優(yōu)勢(shì)

• 純度高且結(jié)構(gòu)經(jīng)嚴(yán)格確認(rèn)（含亞硝基、吡啶環(huán)、二苯丙基、雙酯基及間硝基苯基特征結(jié)構(gòu)，區(qū)別于樂(lè)卡地平的 1,4 - 二氫吡啶環(huán)），能為樂(lè)卡地平亞硝胺類雜質(zhì)的定性與定量分析提供專屬對(duì)照，避免與樂(lè)卡地平主峰、N - 亞硝基去甲樂(lè)卡地平（二氫吡啶結(jié)構(gòu)）及其他合成副產(chǎn)物干擾，確保檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)；

• 化學(xué)穩(wěn)定性適配二氫吡啶類鈣通道阻滯劑檢測(cè)場(chǎng)景，在避光、干燥、低溫（2-8℃）儲(chǔ)存條件下，亞硝基不易分解、吡啶環(huán)穩(wěn)定性良好，且雙酯基不易發(fā)生水解，可保障實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的重復(fù)性與準(zhǔn)確性；

• 分子含多極性官能團(tuán)（亞硝胺、酯基、硝基）與疏水多環(huán)結(jié)構(gòu)，溶解性適配常用檢測(cè)溶劑（如甲醇 - 乙腈、乙腈 - 水混合體系），易通過(guò)反相高效液相色譜（RP-HPLC）、液相色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）等技術(shù)實(shí)現(xiàn)高效分離與靈敏檢測(cè)，適配樂(lè)卡地平原料藥及制劑（如片劑）的雜質(zhì)分析需求。

• 3. 應(yīng)用

• 核心用于樂(lè)卡地平原料藥及制劑的雜質(zhì)檢測(cè)，重點(diǎn)監(jiān)控亞硝胺類雜質(zhì)（含亞硝基結(jié)構(gòu)）與吡啶環(huán)類雜質(zhì)的雙重風(fēng)險(xiǎn)，符合二氫吡啶類降壓藥對(duì)潛在毒性雜質(zhì)的嚴(yán)格質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，避免雜質(zhì)超標(biāo)影響用藥安全；

• 可作為樂(lè)卡地平合成工藝優(yōu)化的參照物質(zhì)，輔助排查雜質(zhì)生成源頭（如合成中間體去甲樂(lè)卡地平的 1,4 - 二氫吡啶環(huán)氧化為吡啶環(huán)、中間體與亞硝化試劑接觸），通過(guò)調(diào)整工藝參數(shù)（如控制反應(yīng)氛圍避免氧化、選用無(wú)亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)原料）減少該雜質(zhì)生成；

• 用于雜質(zhì)檢測(cè)方法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證，確保超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）等檢測(cè)技術(shù)的檢出限、定量限滿足藥品中痕量亞硝胺 - 吡啶類雜質(zhì)的分析要求，為樂(lè)卡地平質(zhì)量控制提供技術(shù)支撐。

• 4. 背景描述

• 樂(lè)卡地平是一種長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流舒張外周血管，臨床主要用于治療輕中度高血壓，患者需長(zhǎng)期服藥以維持血壓穩(wěn)定。N - 亞硝基去甲樂(lè)卡地平雜質(zhì) D 是樂(lè)卡地平在生產(chǎn)過(guò)程中（如去甲樂(lè)卡地平中間體的 1,4 - 二氫吡啶環(huán)被氧化為吡啶環(huán)后，再與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)）或儲(chǔ)存過(guò)程中生成的亞硝胺 - 吡啶類雙重特征雜質(zhì) —— 其亞硝基結(jié)構(gòu)具有潛在遺傳毒性與致癌風(fēng)險(xiǎn)，且吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)（區(qū)別于樂(lè)卡地平的二氫吡啶環(huán)）可能導(dǎo)致藥效異?；蛟黾哟x毒性。由于樂(lè)卡地平長(zhǎng)期用藥特性及二氫吡啶類藥物對(duì)雜質(zhì)的高敏感性，對(duì)該雜質(zhì)的研究與嚴(yán)格控制是保障高血壓患者用藥安全、符合全球藥品監(jiān)管要求（如 FDA、EMA 亞硝胺雜質(zhì)指南）的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 5. 研究現(xiàn)狀

• 檢測(cè)技術(shù)方面：目前已建立基于超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）的高靈敏檢測(cè)方法，通過(guò)優(yōu)化色譜柱（如 C18 反相柱）與質(zhì)譜參數(shù)（多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式 MRM，追蹤吡啶環(huán)、亞硝胺及硝基的特征裂解碎片），實(shí)現(xiàn)對(duì)該雜質(zhì)的 ng 級(jí)微量定量，有效規(guī)避樂(lè)卡地平主峰（二氫吡啶結(jié)構(gòu)）與制劑輔料（如填充劑、包衣材料）的基質(zhì)干擾，檢測(cè)精度遠(yuǎn)高于常規(guī) HPLC-UV 方法，滿足痕量雙重風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)檢測(cè)需求；

• 生成機(jī)制研究：明確該雜質(zhì)主要源于樂(lè)卡地平合成中 “去甲樂(lè)卡地平中間體” 的 1,4 - 二氫吡啶環(huán)在氧化條件下（如存在氧氣、氧化劑）轉(zhuǎn)化為吡啶環(huán)，隨后吡啶環(huán)中間體的氨基與亞硝化試劑（如亞硝酸鹽）在酸性條件下發(fā)生亞硝化反應(yīng)，形成亞硝基結(jié)構(gòu)，為工藝優(yōu)化（如采用惰性氣體保護(hù)生產(chǎn)、添加抗氧劑抑制二氫吡啶環(huán)氧化、控制生產(chǎn)環(huán)境亞硝酸鹽含量）提供理論依據(jù)；

• 安全性與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)毒理學(xué)研究已證實(shí)亞硝胺類雜質(zhì)的致癌風(fēng)險(xiǎn)，且吡啶環(huán)類衍生物可能具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，多國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如 FDA、EMA）已強(qiáng)制要求對(duì)含胺類結(jié)構(gòu)的二氫吡啶類藥物（如樂(lè)卡地平）進(jìn)行亞硝胺 - 氧化雜質(zhì)聯(lián)合篩查，該雜質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)正逐步納入樂(lè)卡地平藥品質(zhì)量規(guī)范，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)為限量設(shè)定（通常要求＜0.0001%）與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供核心支撐。

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