奧氮平雜質(zhì)R

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• 奧氮平雜質(zhì) R（產(chǎn)品編號(hào)：O006018）

• 1. 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：O006018

• 英文名：Olanzapine impurity R

• 英文別名：(Z)-3-(hydroxymethylene)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo [b][1,4] diazepine-2 (3H)-thione（注：核心結(jié)構(gòu)含 (Z)- 構(gòu)型的苯并 [b][1,4] 二氮雜?母核、4 - 甲基哌嗪側(cè)鏈、2 - 硫代酮基及羥亞甲基（-CH=CHOH），是奧氮平（非典型抗精神病藥）合成中硫代酰胺基與甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)生成的特定雜質(zhì)，區(qū)別于奧氮平的 2 - 氯代苯并二氮雜?母核及無(wú)羥亞甲基結(jié)構(gòu)）

• CAS 號(hào)：1320360-86-8

• 分子式：C15H18N4OS

• 分子量：302.39

• 2. 優(yōu)勢(shì)

• 結(jié)構(gòu)專屬與純度雙優(yōu)：純度經(jīng) HPLC 與 LC-MS/MS 雙重驗(yàn)證，純度≥98.0%，明確含 (Z)- 構(gòu)型碳碳雙鍵、苯并二氮雜?母核、硫代酮基及羥亞甲基特征結(jié)構(gòu)，與奧氮平主峰（2 - 氯取代、無(wú)硫代酮基與羥亞甲基）及其他雜質(zhì)（如奧氮平雜質(zhì) Q、去甲基奧氮平）差異顯著，可作為縮合反應(yīng)副產(chǎn)物的專屬對(duì)照，避免交叉干擾，確保定性定量結(jié)果精準(zhǔn)。

• 穩(wěn)定性適配精神類藥物檢測(cè)場(chǎng)景：在避光、干燥、低溫（2-8℃）密封儲(chǔ)存條件下，(Z)- 構(gòu)型無(wú)順?lè)串悩?gòu)化風(fēng)險(xiǎn)，硫代酮基、酰胺鍵及羥亞甲基結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，無(wú)明顯水解、氧化或脫水反應(yīng)，可穩(wěn)定保存 12 個(gè)月以上，能保障多批次檢測(cè)數(shù)據(jù)的重復(fù)性與準(zhǔn)確性，適配奧氮平原料藥及片劑、口崩片的長(zhǎng)期質(zhì)量監(jiān)控需求。

• 溶解性與分離性能優(yōu)異：易溶于甲醇、乙腈、二甲基亞砜（DMSO），可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶劑；通過(guò)反相 HPLC（C18 色譜柱），以乙腈 - 磷酸鹽緩沖液（pH 6.5）梯度洗脫，能與奧氮平主峰及制劑輔料（如乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂）實(shí)現(xiàn)基線分離，檢測(cè)限可達(dá) 0.03 μg/mL，滿足藥物雜質(zhì)常規(guī)監(jiān)控與方法驗(yàn)證需求。

• 3. 應(yīng)用

• 核心雜質(zhì)監(jiān)控場(chǎng)景：用于奧氮平原料藥及制劑的質(zhì)量控制，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)合成過(guò)程中縮合副反應(yīng)生成的該雜質(zhì)含量 —— 作為非典型抗精神病藥（治療精神分裂癥、雙相情感障礙），奧氮平需符合 EP（歐洲藥典）、USP（美國(guó)藥典）對(duì)特定雜質(zhì)的限量要求，該雜質(zhì)無(wú)抗精神病活性，精準(zhǔn)檢測(cè)可避免因超標(biāo)降低藥效或增加不良反應(yīng)（如頭暈、代謝紊亂）風(fēng)險(xiǎn)。

• 合成工藝優(yōu)化參照：輔助排查雜質(zhì)生成源頭，例如奧氮平合成中 “苯并二氮雜?環(huán)硫代化” 步驟硫代試劑過(guò)量、反應(yīng)體系中甲醛殘留（如溶劑雜質(zhì)、原料帶入）、縮合反應(yīng) pH 值偏堿性（pH 8-9）等問(wèn)題，通過(guò)優(yōu)化原料純度（去除甲醛雜質(zhì)）、控制硫代試劑用量、調(diào)節(jié)反應(yīng) pH 值至中性（pH 6-7），減少該雜質(zhì)的生成量。

• 檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證：作為標(biāo)準(zhǔn)品用于 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 檢測(cè)方法的驗(yàn)證，確認(rèn)方法的線性范圍（通常為 0.05-30 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 針對(duì)制劑輔料基質(zhì)干擾，可選擇 258 nm（苯并二氮雜?母核與硫代酮基聯(lián)合特征吸收峰）作為檢測(cè)波長(zhǎng)，或采用 LC-MS/MS 監(jiān)測(cè)分子離子峰 m/z 303.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 243.0（失去羥亞甲基片段），提升檢測(cè)特異性與靈敏度。

• 4. 背景描述

• 奧氮平是全球廣泛應(yīng)用的非典型抗精神病藥，通過(guò)阻斷中樞多巴胺 D2 受體與 5 - 羥色胺 5-HT2A 受體，有效控制精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想）與雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，自 1996 年上市以來(lái)，因其療效穩(wěn)定、耐受性好，成為精神類疾病治療的一線藥物。
• 奧氮平雜質(zhì) R 是奧氮平合成過(guò)程中 “硫代化 - 甲醛縮合” 步驟的特征副產(chǎn)物：奧氮平的合成需經(jīng)苯并二氮雜?環(huán)構(gòu)建、2 - 位氯代、4 - 位哌嗪側(cè)鏈引入等關(guān)鍵步驟，若在硫代化反應(yīng)后，產(chǎn)物中的硫代酰胺基與體系中殘留的甲醛發(fā)生親核加成 - 消除反應(yīng)，會(huì)生成含羥亞甲基與硫代酮基的該雜質(zhì)。由于該雜質(zhì)與奧氮平理化性質(zhì)（極性、色譜保留行為）相近，常規(guī)精制工藝（如重結(jié)晶、柱層析）難以完全去除，需通過(guò)專屬檢測(cè)方法進(jìn)行精準(zhǔn)監(jiān)控。
• 精神類藥物患者常需長(zhǎng)期服藥，雜質(zhì)的長(zhǎng)期累積可能影響藥效穩(wěn)定性或誘發(fā)額外健康風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)奧氮平雜質(zhì) R 的研究與控制，是保障奧氮平用藥安全有效、符合國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)及藥品監(jiān)管要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 5. 研究現(xiàn)狀

• 檢測(cè)技術(shù)成熟度：當(dāng)前主流檢測(cè)方法為 RP-HPLC-UV，采用 C18 色譜柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.02 mol/L 磷酸二氫鉀緩沖液（pH 6.5，含 0.05% 三乙胺）為流動(dòng)相梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng) 258 nm，可在 18 分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)與奧氮平主峰的分離，定量限（LOQ）達(dá) 0.03 μg/mL，滿足藥典規(guī)定的 “雜質(zhì)限量＜0.5%” 要求；痕量分析可采用 UPLC-MS/MS 技術(shù)，監(jiān)測(cè) m/z 303.1→243.0→200.0 的特征離子對(duì)，靈敏度提升至 ng 級(jí)，有效規(guī)避其他苯并二氮雜?類雜質(zhì)干擾。

• 生成機(jī)制明確性：研究證實(shí)，該雜質(zhì)的生成量與 “甲醛濃度” 及 “反應(yīng)溫度” 直接相關(guān) —— 體系中甲醛濃度＞0.01% 時(shí)，雜質(zhì)生成量顯著增加；反應(yīng)溫度超過(guò) 60℃時(shí)，縮合反應(yīng)速率提升 2 倍以上；工藝優(yōu)化方向已明確為 “使用無(wú)甲醛殘留的溶劑與原料、控制反應(yīng)溫度在 40-50℃、反應(yīng)后采用水洗去除殘留甲醛”。

• 安全性與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展：毒理學(xué)研究顯示，該雜質(zhì)無(wú)急性毒性，對(duì)多巴胺 D2 受體與 5-HT2A 受體無(wú)親和力，長(zhǎng)期高劑量暴露無(wú)明顯器官損傷；目前，EP、USP 在奧氮平質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已將其列為需監(jiān)控的特定雜質(zhì)，明確了化學(xué)結(jié)構(gòu)與檢測(cè)方法，建議限量＜0.5%，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)制定、工藝優(yōu)化及質(zhì)量控制提供了核心依據(jù)。

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