N-((S)-1-(3-(3 - 氨基 - 4 - 氯 - 1-(2,2,2 - 三氟乙基)-1H - 吲唑 - 7 - 基)-6-(3 - 甲基 - 3-(甲磺?；? 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基) 吡啶 - 2 - 基)-2-(3,5 - 二氟苯基) 乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5 - 二氟 - 3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5 - 四氫 - 1H - 環(huán)丙并 [3,4] 環(huán)戊并 [1,2-c] 吡唑 - 1 - 基) 乙酰胺

1. 英文名稱

   N-((1S)-1-(3-(3-amino-4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetamide

2. 行業(yè)簡稱：來那卡帕韋晚期全骨架酰胺中間體、Lenacapavir 磺酰化前體中間體、三環(huán) - 吡啶 - 吲唑完整拼接中間體

3. 化學(xué)分類：多氟多雜環(huán)手性高級晚期醫(yī)藥中間體，無抗病毒藥理活性，是長效抗艾藥來那卡帕韋（Lenacapavir）合成倒數(shù)第二步前關(guān)鍵全骨架中間體

4. 結(jié)構(gòu)構(gòu)成：分子一次性拼接藥物三大核心藥效片段

• 片段 1：(3bS,4aR) 三環(huán)氟代環(huán)丙并環(huán)戊吡唑乙酸（HIV 衣殼結(jié)合母核）

• 片段 2：(S)- 手性 3,5 - 二氟苯基乙基吡啶鏈（分子手性骨架）

• 片段 3：4 - 氯 - 3 - 氨基 - 三氟乙基吲唑（末端待磺?；钚晕稽c）

• 側(cè)鏈：3 - 甲基 - 3 - 甲磺?；∪策拎?cè)鏈

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：類白色至淡黃色結(jié)晶固體

2. 手性質(zhì)控指標(biāo)

   固定三套手性構(gòu)型：(S) 吡啶側(cè)鏈?zhǔn)中蕴?、三環(huán)母核 (3bS,4aR) 雙手性中心；總非對映純度 dr≥99.8%，單一對映體 ee≥99.9%，各類立體異構(gòu)體為核心質(zhì)控雜質(zhì)

3. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯

• 微溶：甲醇、乙醇、異丙醇

• 難溶：甲基叔丁基醚、水、正己烷、石油醚

4. 穩(wěn)定性

• 常溫密封避光干燥短期穩(wěn)定；長期需 2–8℃低溫保存

• 強(qiáng)堿、高溫條件下：酰胺鍵水解、手性中心差向異構(gòu)、吲唑 3 位氨基易氧化

• 強(qiáng)氧化劑會破壞多氟取代芳環(huán)、炔鍵、三環(huán)吡唑稠環(huán)骨架

• 吲唑 3 位伯氨基為活潑位點，極易與甲磺酰氯發(fā)生雙磺?；磻?yīng)（下游核心反應(yīng)）

5. 純度規(guī)格

• 工業(yè)化合成級：≥98% HPLC；

• 歐美新藥申報級：≥99.0% HPLC，單一未知雜質(zhì)＜0.1%

三、分子官能團(tuán)與核心工藝價值

1. 關(guān)鍵活性官能團(tuán)

1. 三環(huán) - 吡啶間酰胺鍵：由三環(huán)手性羧酸與 (S)- 手性吡啶胺縮合形成，穩(wěn)定支撐藥物整體空間構(gòu)象；

2. 吡啶環(huán)側(cè)鏈炔基砜：Sonogashira 偶聯(lián)引入，是藥物與衣殼蛋白結(jié)合必需極性側(cè)鏈；

3. 吲唑 7 位芳環(huán)：Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)拼接，攜帶 4 - 氯、N1 - 三氟乙基藥效基團(tuán)；

4. 吲唑 3 位游離伯氨基（\(\ce{-NH2}\)）：整條分子唯一待修飾位點，下游與甲磺酰氯發(fā)生雙甲磺?；?/span>，生成來那卡帕韋完整磺酰胺特征結(jié)構(gòu)。

2. 不可替代工藝定位

四、來那卡帕韋完整合成產(chǎn)業(yè)鏈鏈路

1. 上游多段中間體依次組裝：

   三環(huán)手性羧酸 + (S)- 手性二溴吡啶胺 → 酰胺縮合 → 吡啶三環(huán)酰胺中間體

• 3 - 甲基 - 3-(甲磺酰基)-1 - 丁炔 → Sonogashira 炔基偶聯(lián)

• 4 - 氯 - 7-Bpin 吲唑 - 3 - 胺 → Suzuki 芳環(huán)偶聯(lián)

  → 本品完整全骨架酰胺中間體

2. 下游一步轉(zhuǎn)化：

   本品吲唑 3 位\(\ce{-NH2}\)與甲磺酰氯雙磺?；?→ 來那卡帕韋游離酸 → 堿化成鹽、重結(jié)晶 → 來那卡帕韋鈉鹽 API

五、核心化學(xué)反應(yīng)特性

1. 下游磺?；磻?yīng)（終段關(guān)鍵步驟）

   弱堿低溫體系，3 位伯氨基與 2 當(dāng)量甲磺酰氯反應(yīng)生成雙甲磺酰胺，不破壞三環(huán)、吡啶、吲唑所有氟、氯、炔、手性骨架，反應(yīng)選擇性高，副產(chǎn)物易分離純化；

2. 酰胺鍵穩(wěn)定性：中性、弱酸堿、磺?；瘻睾蜅l件穩(wěn)定；濃強(qiáng)堿加熱會斷裂中間酰胺鍵，拆解分子為兩段雜質(zhì)；

3. 手性穩(wěn)定性：全程低溫、非強(qiáng)堿性環(huán)境立體構(gòu)型保持不變；高溫強(qiáng)堿易發(fā)生多段手性碳差向異構(gòu)，生成大量無活性立體雜質(zhì)。

六、兩大行業(yè)應(yīng)用場景

1. 來那卡帕韋原料藥工業(yè)化晚期核心砌塊

   吉利德原研專利指定全骨架中間體，公斤 / 百公斤級批量用于長效 HIV 衣殼抑制劑中試、商業(yè)化 CDMO 規(guī)模化生產(chǎn)；整條路線所有復(fù)雜環(huán)合、偶聯(lián)、手性拆分步驟全部完成，僅剩余一步磺?；疲?/p>

2. 藥物質(zhì)量研究全套雜質(zhì)對照品

   作為終段工藝主原料雜質(zhì)、立體異構(gòu)體、未磺?；绑w對照品，用于來那卡帕韋原料藥 HPLC、手性色譜定性定量，配套 FDA/EMA 歐美新藥申報全套圖譜資料。

七、儲存、安全與管控

1. 儲存條件：2–8℃低溫、氮氣密封避光干燥保存；隔絕強(qiáng)堿、氨水、強(qiáng)氧化劑、高溫?zé)嵩?，防止氨基氧化、酰胺水解、手性消旋?/p>

2. 操作防護(hù)：復(fù)雜多鹵雜環(huán)固體，粉塵禁止吸入；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、防塵口罩、護(hù)目鏡；接觸皮膚大量清水沖洗；

3. 管控類別：普通抗病毒新藥晚期醫(yī)藥中間體，非易制毒、非精神管制化學(xué)品，僅抗病毒 CDMO、新藥研發(fā)企業(yè)采購使用。