1. 標(biāo)準(zhǔn)全稱：2-((3bS,4aR)-5,5 - 二氟 - 3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5 - 四氫 - 1H - 環(huán)丙烷 [3,4] 環(huán)戊 [1,2-c] 吡唑 - 1 - 基) 乙酸

2. 英文名稱：2-((3bS,4aR)-5,5-Difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa [3,4] cyclopenta [1,2-c] pyrazol-1-yl) acetic acid

3. CAS 號(hào)：1620056-83-8

4. 分子式：\(\boldsymbol{C_{10}H_7F_5N_2O_2}\)，分子量 282.17

5. 行業(yè)別名：來那卡帕韋關(guān)鍵三環(huán)手性羧酸中間體、Lenacapavir 片段 A 羧酸、環(huán)丙烷并環(huán)戊吡唑乙酸

6. 化學(xué)原料分類：多氟稠環(huán)手性雜環(huán)羧酸類高級(jí)醫(yī)藥中間體，無抗病毒藥理活性，是長效抗艾藥來那卡帕韋（Lenacapavir）合成核心三環(huán)藥效砌塊

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 手性核心指標(biāo)：固定雙手性中心 (3bS,4aR)，非對(duì)映純度 dr≥99.8%，光學(xué)純度 ee≥99.9%；手性異構(gòu)體為工藝關(guān)鍵質(zhì)控雜質(zhì)

3. 溶解性能

• 易溶：二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲醇、乙醇

• 微溶：甲基叔丁基醚、異丙醇

• 難溶：水、正己烷、石油醚

1. 基礎(chǔ)理化參數(shù)

• 沸點(diǎn)預(yù)測(cè)：325.8±42.0 ℃（760mmHg）

• pKa≈3.8，芳香雜環(huán)弱酸，可與脂肪胺發(fā)生酰胺縮合

1. 穩(wěn)定性

• 常溫密封避光干燥可長期穩(wěn)定儲(chǔ)存；

• 高溫、濃強(qiáng)堿環(huán)境下稠環(huán)骨架易開環(huán)、手性構(gòu)型差向異構(gòu)；

• 強(qiáng)氧化劑會(huì)破壞三氟甲基、偕二氟取代結(jié)構(gòu)，生成多氟降解雜質(zhì)。

1. 純度規(guī)格

• 工業(yè)化合成級(jí)：≥98% HPLC；

• 新藥申報(bào)級(jí)：≥99.0% HPLC，單一未知雜質(zhì)＜0.1%。

三、分子結(jié)構(gòu)與工藝核心作用

1. 特征官能團(tuán)與稠環(huán)骨架

• 獨(dú)特三環(huán)稠合母核：環(huán)丙烷并環(huán)戊并吡唑（3/5/5 三元稠環(huán)），是來那卡帕韋結(jié)合 HIV 衣殼蛋白的核心藥效結(jié)構(gòu)；

• 氟取代基團(tuán)：5,5 - 偕二氟、3 位三氟甲基\(\ce{-CF3}\)，提升藥物脂溶性、代謝穩(wěn)定性、靶點(diǎn)結(jié)合親和力；

• 末端乙酸羧基\(\ce{-COOH}\)：唯一反應(yīng)活性位點(diǎn)，用于和手性乙二胺片段發(fā)生酰胺縮合，拼接藥物兩大核心片段。

1. 不可替代工藝價(jià)值

   該三環(huán)氟代吡唑骨架是原研 Gilead 專利限定結(jié)構(gòu)，整條來那卡帕韋路線必須通過本品的酰胺化完成分子全骨架組裝，缺少該中間體無法合成終藥 API。

四、來那卡帕韋完整合成產(chǎn)業(yè)鏈定位

1. 上游：多氟環(huán)戊烯、重氮丙烷等環(huán)合原料，生物催化構(gòu)建手性三環(huán)母核；

2. 本品層級(jí)：中段核心手性高級(jí)中間體，負(fù)責(zé)提供藥物三環(huán)氟代藥效片段；

3. 下游：酰胺縮合產(chǎn)物，進(jìn)入后續(xù)多步偶聯(lián)組裝吡啶、吲唑、磺酰胺側(cè)鏈。

五、核心化學(xué)反應(yīng)特性

1. 酰胺縮合反應(yīng)：羧基經(jīng) CDI、EDCI 等縮合劑活化，與伯氨基低溫縮合，高收率形成酰胺鍵，不破壞三環(huán)手性骨架；

2. 酸堿成鹽：可與三乙胺、手性胺成鹽，用于提純、手性雜質(zhì)分離；

3. 手性穩(wěn)定性：中性、弱酸性低溫反應(yīng)構(gòu)型不翻轉(zhuǎn)；高溫強(qiáng)堿會(huì)導(dǎo)致 3bS/4aR 手性中心異構(gòu)，生成無活性立體雜質(zhì)。

六、兩大行業(yè)應(yīng)用場(chǎng)景

1. 來那卡帕韋原料藥工業(yè)化專用核心砌塊

   原研專利指定三環(huán)中間體，公斤級(jí)、百公斤級(jí)批量用于長效抗艾新藥中試與商業(yè)化生產(chǎn)，是 CDMO 企業(yè)剛需物料；

2. 藥物質(zhì)量研究雜質(zhì)對(duì)照品

   作為工藝起始三環(huán)雜質(zhì)，用于來那卡帕韋原料藥 HPLC、手性色譜定性定量，配套 FDA/EMA 歐美新藥申報(bào)全套圖譜資料。

七、儲(chǔ)存、安全與管控

1. 儲(chǔ)存條件：2–8℃低溫密封、避光干燥保存；隔絕強(qiáng)堿、氨水、高溫?zé)嵩?，防止骨架開環(huán)、手性消旋；

2. 操作防護(hù)：刺激性固體，粉塵禁止吸入；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、防塵口罩、護(hù)目鏡，接觸皮膚大量清水沖洗；

3. 管控類別：普通多氟雜環(huán)醫(yī)藥中間體，非易制毒、非精神管制化學(xué)品，僅新藥研發(fā)、抗病毒原料藥 CDMO 企業(yè)采購使用。