一、基礎(chǔ)化學(xué)信息

1. 標(biāo)準(zhǔn)英文

   5-Fluoro-2-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl]pyridine

2. 分子式：C13H14FN3O

3. 分子量：247.27

1. 結(jié)構(gòu)特征

   母核：5 - 氟吡啶 + 吡唑環(huán)；吡唑 N1 位帶THP（四氫吡喃）保護(hù)基，THP 為酸性可脫除羥基 / 氮保護(hù)基，用于定位吡唑 5 位碳偶聯(lián)。

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至淡黃色固體粉末

2. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、乙腈

• 可溶：甲醇、乙醇、乙酸乙酯

• 難溶：水、石油醚、正己烷

3. 穩(wěn)定性

• THP 縮醛保護(hù)基對(duì)酸極敏感：稀鹽酸、三氟乙酸（TFA）室溫即可脫保護(hù)，生成游離吡唑中間體；

• 堿性、中性條件常溫穩(wěn)定，避光干燥密封儲(chǔ)存；

• 高溫長(zhǎng)時(shí)間加熱會(huì)發(fā)生 THP 脫除、吡啶脫氟微量雜質(zhì)。

4. LogP≈2.4，弱堿性雙雜環(huán)，無(wú)活潑酸性氫

三、核心工藝用途（DORA 失眠藥專用砌塊）

1. 蘇沃雷生（Suvorexant）關(guān)鍵偶聯(lián)中間體

1. 本品經(jīng)THP 脫保護(hù)（TFA / 二氯甲烷） → 5 - 氟 - 2-(1H - 吡唑 - 5 - 基) 吡啶（游離吡唑芳環(huán)砌塊）；

2. 吡唑 N-H 經(jīng)烷基化、關(guān)環(huán)，與 5 - 甲基 - 2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基) 苯甲酸縮合，構(gòu)建蘇沃雷生完整雙雜環(huán)骨架；

3. THP 保護(hù)作用：屏蔽吡唑 N1 氮，區(qū)域選擇性鎖定 5 位碳發(fā)生 Suzuki / 親電偶聯(lián)，避免 N1 烷基化副雜質(zhì)。

2. 通用醫(yī)藥砌塊

四、工業(yè)合成路線（主流 Suzuki 偶聯(lián)）

原料

1. 催化體系：Pd (dppf) Cl?、碳酸鉀；溶劑二氧六環(huán) / 水；80–95 ℃回流 Suzuki 偶聯(lián)；

2. 濃縮水洗，乙酸乙酯萃取，濃縮粗品；

3. 乙醇 / 正己烷重結(jié)晶提純。

關(guān)鍵副雜質(zhì)

1. 脫 THP 游離吡唑吡啶（反應(yīng)體系微量酸引發(fā)）；

2. 吡啶對(duì)位脫氟雜質(zhì)；

3. 雙偶聯(lián)二聚雜質(zhì)、未反應(yīng)溴代吡啶原料。

五、下游脫 THP 保護(hù)工藝要點(diǎn)

1. 脫保護(hù)試劑：20% 三氟乙酸 / 二氯甲烷，室溫 1–3 h；

2. 中和：飽和碳酸氫鈉水洗至中性；

3. 中控：本品殘留≤0.05%，避免 THP 殘留帶入成品雜質(zhì)；

4. 不可強(qiáng)酸長(zhǎng)時(shí)間加熱，防止吡啶環(huán)水解、脫氟。

六、工業(yè)質(zhì)控規(guī)格

1. HPLC 純度：醫(yī)藥中間體≥98.5%；精制對(duì)照品≥99.5%

2. 單一最大未知雜質(zhì)≤0.10%，總雜≤0.6%

3. 水分≤0.3%；殘留溶劑（二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙醇）符合 ICH Q3C

4. 包裝：1kg/5kg 真空鋁箔桶，避光防潮，禁止接觸酸性物料