一、基礎(chǔ)標(biāo)識(shí)

1. CAS 號(hào)：2212021-80-0

2. 標(biāo)準(zhǔn)中文全稱(chēng)

   1 - 氰甲基 - N - 甲基 - N - 苯基 - 5-[(4S)- 四氫 - 2,2 - 二甲基 - 吡喃 - 4 - 基]-1H - 吲哚 - 2 - 甲酰胺

3. IUPAC 英文名稱(chēng)

   1H-Indole-2-carboxamide, 1-(cyanomethyl)-N-methyl-N-phenyl-5-[(4S)-tetrahydro-2,2-dimethyl-2H-pyran-4-yl]

4. 分子式：C25H27N3O2

5. 分子量：401.50 g/mol

6. 手性位點(diǎn)：僅四氫吡喃 4 位單一 (S) 手性，無(wú)環(huán)丙烷手性中心（與 2212021-81-1 核心區(qū)分點(diǎn)）

7. InChIKey：ZJQKXDXWURYIOE-VKHMYHEASA-N

二、分子結(jié)構(gòu)分段

1. 吲哚母核 2 位：N - 甲基 - N - 苯基叔酰胺，后期閉環(huán)脫除苯胺釋放游離羧酸

2. 吲哚 5 位：(4S)-2,2 - 二甲基四氫吡喃藥效疏水片段

3. 吲哚 N1 取代：氰甲基（-CH?CN），直鏈氰甲基，無(wú)環(huán)丙烷環(huán)；

4. 對(duì)比上游 / 下游：本品是引入 (1S,2S)- 甲基環(huán)丙烷前體，氰甲基后續(xù)環(huán)化構(gòu)建手性環(huán)丙烷氰基中間體（CAS 2212021-81-1）

三、標(biāo)準(zhǔn)手性 SMILES

四、理化參數(shù)

• 外觀(guān)：白色至類(lèi)白色結(jié)晶粉末

• 溶解性：易溶于 DMSO、DMF、DCM、THF；溶于乙酸乙酯；微溶于甲醇 / 乙醇；不溶于水、脂肪烴

• 預(yù)測(cè) LogP：4.9，脂溶性中等偏高

• 儲(chǔ)存條件：2–8℃避光密封干燥；強(qiáng)堿加熱易水解氰基，高溫易發(fā)生 N 位烷基副反應(yīng)

• 穩(wěn)定性：中性室溫穩(wěn)定，避免濃堿、長(zhǎng)時(shí)間加熱

五、奧格列龍吲哚側(cè)鏈合成流程（本品所處階段）

1. CAS 2212021-80-0（本品，N1 - 氰甲基吲哚）

   ↓不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)（氰甲基環(huán)化引入甲基環(huán)丙烷雙手性）

2. CAS 2212021-81-1（1-[(1S,2S)-1 - 氰基 - 2 - 甲基環(huán)丙基] 吲哚中間體）

   ↓氰基與鹽酸羥胺加成生成 Z - 偕胺肟

3. CAS 3103256-93-2（噁二唑閉環(huán)前體）

   ↓CDI / 二碳酸二叔丁酯分子內(nèi)環(huán)合，脫 N - 甲基苯胺

4. CAS 2212021-83-3（含 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮游離羧酸片段）

   ↓酰胺縮合與母核 CAS 2212022-56-3 偶聯(lián)

5. 終藥 Orforglipron CAS 2212020-52-3

六、核心反應(yīng)特征

1. 氰甲基環(huán)丙烷化（關(guān)鍵轉(zhuǎn)化）

   分子內(nèi)關(guān)環(huán)構(gòu)建 (1S,2S)-2 - 甲基 - 1 - 氰基環(huán)丙烷，一步引入雙環(huán)丙烷手性，全程保留吡喃 (S) 構(gòu)型，是區(qū)分 80-0 與 81-1 的核心步驟。

2. 叔酰胺保護(hù)作用

   屏蔽吲哚 2 位羧基，防止環(huán)丙烷化、氰基轉(zhuǎn)化階段羧基副反應(yīng)，閉環(huán)后自動(dòng)裂解脫除 N - 甲基苯胺。

3. 氰基通用性

   直鏈 - CH?CN 與環(huán)丙基 - CN 均可經(jīng)羥胺加成得到偕胺肟，僅環(huán)丙烷氰基對(duì)應(yīng)終藥所需藥效環(huán)側(cè)鏈。