一、基礎(chǔ)標(biāo)識

1. CAS 號：2212021-81-1

2. 標(biāo)準(zhǔn)中文全稱

   1-((1S,2S)-1 - 氰基 - 2 - 甲基環(huán)丙基)-5-((4S)-2,2 - 二甲基四氫吡喃 - 4 - 基)-N - 甲基 - N - 苯基吲哚 - 2 - 甲酰胺

3. 標(biāo)準(zhǔn) IUPAC 英文

   1-[(1S,2S)-1-cyano-2-methylcyclopropyl]-5-[(4S)-2,2-dimethyloxan-4-yl]-N-methyl-N-phenyl-1H-indole-2-carboxamide

4. 通用別名：Orforglipron 吲哚氰基環(huán)丙烷中間體、側(cè)鏈片段前體

5. 分子式：C29H33N3O2

6. 分子量：455.60 g/mol

7. 手性中心（全部固定 S 構(gòu)型，全程不消旋）

• 四氫吡喃 4 位：(4S)-2,2 - 二甲基四氫吡喃

• 環(huán)丙烷雙取代：(1S,2S)-2 - 甲基 - 1 - 氰基環(huán)丙基

8. InChIKey：QVAFKQGZWRFOAC-KRWDZBQOSA-N

二、分子結(jié)構(gòu)分段

1. 吲哚母核 2 位：N - 甲基 - N - 苯基叔酰胺（后續(xù)閉環(huán)后脫除苯胺，釋放游離羧酸用于與母核縮合）

2. 吲哚 5 位：(S)-2,2 - 二甲基四氫吡喃疏水藥效基團(tuán)

3. 吲哚 N1 位：手性雙取代環(huán)丙烷

4. 環(huán)丙烷 1 位：氰基 (-CN)，下游轉(zhuǎn)化為Z 型偕胺肟（N'- 羥基脒），是構(gòu)建 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮藥效環(huán)的唯一前體官能團(tuán)

三、標(biāo)準(zhǔn)手性 SMILES

四、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

• 溶解性：易溶于 DMSO、DMF、二氯甲烷、THF；溶于乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；不溶于水、正己烷

• 預(yù)測 LogP：5.4，脂溶性高

• 儲存條件：2–8℃避光密封干燥；忌強(qiáng)堿高溫（氰基易水解、環(huán)丙烷開環(huán)）

• 穩(wěn)定性：中性低溫穩(wěn)定；濃堿加熱氰基水解生成羧酸雜質(zhì)，高溫易產(chǎn)生非對映手性雜質(zhì)

五、奧格列龍完整合成鏈路（吲哚側(cè)鏈流程）

1. 2212021-81-1（本品，氰基環(huán)丙烷吲哚）

   ↓ 氰基羥胺加成（NH?OH?HCl / 堿體系）

2. CAS 3103256-93-2（Z 型偕胺肟中間體，噁二唑環(huán)前體）

   ↓ CDI / 二碳酸二叔丁酯閉環(huán)脫水

3. CAS 2212021-83-3（含 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮游離羧酸片段）

   ↓ 酰胺縮合，與吡唑并吡啶母核 CAS 2212022-56-3 偶聯(lián)

4. 終藥奧格列龍 Orforglipron CAS 2212020-52-3

六、核心反應(yīng)特性

1. 氰基轉(zhuǎn)化偕胺肟（關(guān)鍵步驟）

   氰基與鹽酸羥胺在弱堿室溫下選擇性加成，專一得到Z 式 N'- 羥基脒；控溫是抑制 E 型異構(gòu)體雜質(zhì)的核心工藝控制點。

2. 手性穩(wěn)定性

   環(huán)丙烷、四氫吡喃兩處手性在氰基加成、閉環(huán)全流程不發(fā)生消旋，工業(yè)要求 ee≥99.9%。

3. 叔酰胺保護(hù)作用

   N-Me-N-Ph 酰胺屏蔽吲哚 2 位羧基，避免氰基轉(zhuǎn)化、環(huán)合階段羧基副反應(yīng)；閉環(huán)后自動脫除 N - 甲基苯胺，釋放活性羧酸用于藥物分子拼接。

七、工業(yè)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

• HPLC 純度 ≥99.0%，精品 API 級≥99.5%

• 手性雜質(zhì)：環(huán)丙烷 / R 型吡喃非對映體 ≤0.05%

• 氰基水解雜質(zhì) ≤0.1%

• 水分 ≤0.5%

• 重金屬 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

• 殘留溶劑（DCM、THF、EA）符合 ICH 三類溶劑限度