1. 苯甲酸甲酯母核（終藥主骨架）

• 2 位：1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基（Bcl-2 靶點(diǎn)核心雜環(huán)，全程保留至 API）

• 4 位：N 連接 2 - 氧代 - 7 - 氮雜螺 [3.5] 壬烷剛性螺環(huán)

• 末端甲酯：羧基保護(hù)基，后期水解為游離苯甲酸，用于與磺酰胺片段縮合

2. 螺環(huán)片段：2 - 氧代 - 7 - 氮雜螺 [3.5] 壬烷

• 螺環(huán) 7 位 N 與苯環(huán) 4 位 C-N 相連；

• 環(huán)丁烷段 C2 位酮羰基（C=O），為關(guān)鍵轉(zhuǎn)化位點(diǎn)；

• 無手性碳，對(duì)稱螺環(huán)，無立體異構(gòu)體雜質(zhì)。

特征官能團(tuán)匯總

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：類白色至淺米色固體粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇

• 可溶：乙酸乙酯

• 微溶：異丙醇、MTBE

• 不溶：水、正己烷、石油醚

3. 穩(wěn)定性

• 常溫干燥避光短期穩(wěn)定，長(zhǎng)期 2–8℃充氮冷藏；

• 酸性：甲酯緩慢水解，酮羰基易發(fā)生縮合副反應(yīng)；

• 堿性：甲酯快速皂化，環(huán)酮可發(fā)生差向 / 開環(huán)；

• 光照易輕微變色，需避光儲(chǔ)存。

4. 熔點(diǎn)：178–185℃（分解）

四、合成制備路線（工業(yè)兩步法）

原料 1：甲基 2-(1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基)-4 - 氟苯甲酸甲酯

原料 2：2 - 氧代 - 7 - 氮雜螺 [3.5] 壬烷（游離螺環(huán)胺）

1. SNAr 芳香親核取代

   溶劑 DMA/DMF，縛酸劑碳酸銫 / 碳酸鉀，升溫 100–120℃，氟原子被螺環(huán)仲胺取代；

2. 后處理精制

   加水析出粗品，乙醇 / 乙酸乙酯 - 正己烷重結(jié)晶，除去單取代、二取代雜質(zhì)。

五、在 Sonrotoclax 合成中的核心工藝用途

1. 酮羰基保護(hù)：與 1,3 - 丙二醇縮合，生成你之前查詢的 1,5 - 二氧雜 - 11 - 氮雜二螺 [5.1.5.1] 十四烷 保護(hù)型中間體，隔絕后續(xù)還原 / 烷基化對(duì)酮基的破壞；

2. 螺環(huán)側(cè)鏈烷基化：二螺保護(hù)中間體與 (2S)-2-(2 - 異丙基苯基) 吡咯烷發(fā)生烷基化，接入手性吡咯烷藥效側(cè)鏈；

3. 甲酯水解：脫縮酮保護(hù) + 甲酯皂化，得到關(guān)鍵羧酸母核；

4. 最終羧酸與 4-[[(反式 - 4 - 羥基 - 4 - 甲基環(huán)己基) 甲基] 氨基]-3 - 硝基苯磺酰胺縮合，生成 API Sonrotoclax。

簡(jiǎn)化工藝鏈路

六、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（醫(yī)藥 CDMO 規(guī)格）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 主要雜質(zhì)：原料 4 - 氟苯甲酸酯≤0.15%，單未知雜質(zhì)≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10 ppm

七、儲(chǔ)存與操作安全

1. 儲(chǔ)存：密封充氮、2–8℃避光防潮，遠(yuǎn)離強(qiáng)酸、強(qiáng)堿；

2. 操作：低刺激性固體，通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套護(hù)目鏡；

3. 廢液：芳香雜環(huán)有機(jī)廢液?jiǎn)为?dú)收集處理。

上下游物料清單

• 上游原料：2-(7 - 氮雜吲哚 - 5 - 氧基)-4 - 氟苯甲酸甲酯、2 - 氧代 - 7 - 氮雜螺 [3.5] 壬烷

• 下游中間體：2-[(7 - 氮雜吲哚 - 5 - 基) 氧基]-4-(1,5 - 二氧雜 - 11 - 氮雜二螺 [5.1.5.1] 十四烷 - 11 - 基) 苯甲酸甲酯（你上一條查詢的二螺縮酮保護(hù)中間體）