一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識(shí)

1. CAS 號(hào)：2417310-77-9

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文名稱

   4-(tert-Butoxycarbonyl)-2,6-difluorobenzoic acid

3. 分子式：C12H12F2O4

4. 分子量：258.22

5. SMILES：CC(C)(C)OC(=O)c1cc(F)c(C(=O)O)c(F)c1

6. 命名區(qū)分（極易混淆同分）

• 本品：4 位直接連 Boc 羰基（芳酮型叔丁酯），無氨基；

• 常見混淆物：4-(Boc - 氨基)-2,6 - 二氟苯甲酸 CAS 150460-57-4，含 - NHBoc，分子式帶 N，二者完全不同。

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. 苯環(huán)母核：2,6 - 二氟苯甲酸

• 2、6 位鄰二氟：阻斷苯環(huán)氧化代謝，提升藥物分子體內(nèi)穩(wěn)定性；

• 1 位：游離羧基（-COOH），用于酰胺縮合構(gòu)建藥效酰胺結(jié)構(gòu)；

• 4 位：叔丁氧羰基 \(\mathrm{-COOC(CH_3)_3}\)（芳基羧酸叔丁酯，Boc 酯側(cè)鏈）

2. 特征官能團(tuán)：芳環(huán)雙氟、芳基叔丁酯、芳香游離羧酸、叔丁基

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯

• 微溶：MTBE、異丙醇

• 難溶：水、正己烷、石油醚

3. 穩(wěn)定性

• 常溫干燥避光短期穩(wěn)定，長期 2–8℃充氮冷藏；

• 酸性條件（TFA / 濃鹽酸）：叔丁酯快速脫 Boc，生成 4 - 羧基 - 2,6 - 二氟苯甲酸；

• 強(qiáng)堿環(huán)境：兩端酯、羧酸同步皂化，高溫易脫氟副反應(yīng)；

• 無手性碳，不存在消旋雜質(zhì)。

4. 預(yù)測沸點(diǎn)：346.7±42.0 ℃（高溫分解脫異丁烯）

四、合成通用路線

路線 1（工業(yè)主流）

1. 甲酯選擇性水解一側(cè)羧酸，得到單羧酸單甲酯中間體；

2. 與叔丁醇縮合（DCC/DMAP 催化）引入叔丁酯；

3. 選擇性水解對位甲酯，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

路線 2（脫 Boc 反向制備驗(yàn)證）

五、藥物合成用途（P2X3 慢性咳嗽抑制劑管線關(guān)鍵砌塊）

1. 游離羧基活化（草酰氯 / EDCI），與各類脂肪胺、雜環(huán)胺縮合構(gòu)建芳酰胺藥效基團(tuán)；

2. 對位叔丁酯為可脫保護(hù)基團(tuán)，后期酸性脫 Boc 釋放羧基，進(jìn)一步修飾為 N - 甲基甲酰胺（終藥核心氫鍵片段）；

3. 鄰二氟骨架是 P2X3 拮抗劑通用代謝穩(wěn)定型芳香母核。

六、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（醫(yī)藥中間體）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 主要雜質(zhì)：脫 Boc 二酸原料 ≤0.15%，單未知雜質(zhì) ≤0.10%，總雜 ≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分 ≤0.3%，重金屬 ≤10 ppm

七、儲(chǔ)存與操作安全

1. 儲(chǔ)存：密封充氮、2–8℃避光防潮，遠(yuǎn)離強(qiáng)酸（會(huì)快速脫叔丁酯）；

2. 操作：含氟芳香固體，通風(fēng)櫥操作，丁腈手套 + 護(hù)目鏡；

3. 廢液：含氟有機(jī)廢液單獨(dú)分類收集，不可直排。