一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識

1. CAS 號：3082419-83-5

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文名

   (2S,3S)-3-(4-Bromothiazol-2-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propanoic acid

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{16}H_{22}BrN_{3}O_{5}S}\)

4. 分子量：448.33

5. SMILES（可直接導(dǎo)入 ChemDraw/KingDraw 繪圖）

   CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)[C@@H](N1CC2(C1)CCO2)c1nc(Br)cs1

二、分子結(jié)構(gòu)分段拆解

1. 主碳鏈：雙手性丙酸骨架 (2S,3S)

• C2 位：Boc 保護氨基 \(\ce{-NHCOOC(CH3)3}\)，酸性條件（TFA）可脫 Boc 釋放游離氨基；

• C3 位：同時連接4 - 溴噻唑 - 2 - 基、2 - 氧雜 - 6 - 氮雜螺 [3.3] 庚烷兩個藥效側(cè)鏈；

• 兩個連續(xù)手性碳均為 S 構(gòu)型，R,R、S,R 等非對映體為關(guān)鍵工藝雜質(zhì)。

2. 雜環(huán)片段 1：4 - 溴噻唑

   噻唑環(huán) 4 位溴原子，為 Suzuki、Negishi 等金屬偶聯(lián)反應(yīng)離去基團，用于后續(xù)雜環(huán)修飾；是激酶抑制劑經(jīng)典雜環(huán)藥效團。

3. 雜環(huán)片段 2：2 - 氧雜 - 6 - 氮雜螺 [3.3] 庚烷（氧氮螺環(huán)）

   雙三元螺環(huán)結(jié)構(gòu)，四元環(huán)醚 + 氮雜環(huán)丁烷生物電子等排體，替代哌嗪、氮雜環(huán)丁烷，優(yōu)化分子脂水分配、提升靶點選擇性；螺環(huán) N 與丙酸 C3 相連。

4. 末端官能團

   羧基\(\ce{-COOH}\)，可用于酰胺縮合、成鹽修飾，是藥物分子末端修飾位點。

5. 全部官能團匯總：雙手性碳、Boc 氨基、游離羧酸、4 - 溴噻唑、氧氮螺環(huán)、硫雜五元環(huán)、叔丁酯保護基。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃；

• 可溶：乙酸乙酯；

• 微溶：異丙醇、MTBE；幾乎不溶于水、石油醚、正己烷。

3. 理論理化常數(shù)

• 密度：1.596 g/cm3（25℃）

• 沸點：594.0 ℃（760mmHg，預(yù)測，高溫伴隨分解）

4. 穩(wěn)定性

• 常溫避光短期穩(wěn)定，長期儲存2–8℃密封充氮冷藏；

• 強酸（TFA/HCl）：Boc 保護基快速脫除；

• 強堿高溫：手性碳易差向異構(gòu)、溴噻唑脫溴、羧基易發(fā)生脫羧副反應(yīng)；

• 輕度光敏，長期光照粉末發(fā)黃。

5. 光學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)：手性 SFC ee≥99.5%，非對映體總雜質(zhì)≤0.10%。

四、藥物合成用途

1. 骨架含溴噻唑可發(fā)生金屬偶聯(lián)接入各類芳香、雜芳藥效片段；

2. Boc 氨基可脫保護后與羧酸、雜環(huán)鹵代物縮合構(gòu)建酰胺、脲結(jié)構(gòu)；

3. 末端羧基可與各類脂肪胺、環(huán)胺縮合，生成口服成藥性良好的酰胺類 API；

4. 2 - 氧雜 - 6 - 氮雜螺 [3.3] 庚烷螺環(huán)可顯著改善分子細胞滲透性、降低肝清除，是近年新型優(yōu)勢脂環(huán)砌塊。

五、簡易合成路線

1. 起始原料：(2S,3S)-3-(4 - 溴噻唑 - 2 - 基)-2-(Boc - 氨基)-3 - 羥基丙酸

2. 親核取代：羥基活化（甲磺酰氯），與 2 - 氧雜 - 6 - 氮雜螺 [3.3] 庚烷游離胺發(fā)生 SN2 取代，構(gòu)建螺環(huán)側(cè)鏈；

3. 精制：乙酸乙酯 / 正己烷重結(jié)晶，去除差向異構(gòu)體、脫溴雜質(zhì)，得到高純度目標(biāo)手性中間體。

六、質(zhì)控指標(biāo)（醫(yī)藥 CDMO 級）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.0%

2. 立體雜質(zhì)：各非對映體單雜≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC 旋光檢測

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10 ppm，溴離子殘留合格

七、儲存與操作安全

1. 儲存：密封避光 2–8℃冷藏，隔絕強酸、強堿、高溫、強光；

2. 操作防護：含溴雜環(huán)固體粉塵，刺激呼吸道、皮膚、眼部；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、護目鏡；

3. 廢液處理：含硫、含溴有機廢液單獨分類收集，禁止直接排放。

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