一、基礎(chǔ)標(biāo)識(shí)

1. CAS 號(hào)：157322-47-9

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文全稱

   [2S-[2α,5β(3S*,5S*)]]-2,2-Dimethylpropanoic acid 3-[tetrahydro-5-(3-hydroxy-6-iodo-5-methyl-6-heptenyl)-4-methylene-2-furanyl] propyl ester

   通用簡稱：3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3 - 羥基 - 6 - 碘 - 5 - 甲基庚 - 6 - 烯基)-4 - 亞甲基四氫呋喃 - 2 - 基) 丙基新戊酸酯

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{21}H_{35}IO_4}\)

4. 分子量：478.41

5. 歸屬：甲磺酸艾瑞布林（Eribulin Mesylate）A 片段關(guān)鍵中間體（NHK 偶聯(lián)專用碘代烯烴砌塊）

二、完整分子分段拆解

片段 1：末端保護(hù)端 — 新戊酸酯（Piv/2,2 - 二甲基丙酸酯）

• 作用：臨時(shí)保護(hù)伯羥基，位阻大，耐還原、弱堿、氧化；

• 脫除條件：稀 LiOH / 甲醇低溫水解，不影響碘代烯烴、四氫呋喃環(huán)。

片段 2：手性五元氧雜環(huán) — (2S,5S)-4 - 亞甲基四氫呋喃（四氫呋喃 = 四氫 - 2 - 呋喃）

• C2：連接丙基 - Piv 酯側(cè)鏈；

• C4：環(huán)外亞甲基 \(\ce{C=CH2}\)（艾瑞布林大環(huán)標(biāo)志性雙鍵）；

• C5：連接長碘代脂肪側(cè)鏈；

• 兩個(gè)側(cè)鏈處于環(huán)反式構(gòu)型，為藥物天然絕對(duì)構(gòu)型。

片段 3：長脂肪側(cè)鏈 — 3 - 羥基 - 6 - 碘 - 5 - 甲基 - 6 - 庚烯基（NHK 偶聯(lián)核心）

1. C3 位：游離仲羥基（后續(xù)用 TES/TBS 硅保護(hù)，正交于 Piv）；

2. C6 位：碘代取代烯烴 \(\ce{C(CH3)=CH-I}\)；

• I 為離去位點(diǎn)，用于Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）Cr/Ni 偶聯(lián)，和多吡喃長鏈醛片段拼接，是全合成最長碳鏈組裝關(guān)鍵；

3. C5：雙鍵甲基取代，匹配艾瑞布林側(cè)鏈骨架。

理化性質(zhì)

1. 外觀：無色至淡黃色油狀物，無結(jié)晶

2. 溶解性

   易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯；

   微溶：甲醇、乙醇；不溶于水、石油醚、正己烷

3. 穩(wěn)定性

• 對(duì)光敏感：C-I 鍵光照易脫碘降解，全程避光操作；

• 耐中性 / 弱堿性；強(qiáng)酸下 Piv 酯易水解、羥基易脫水；

• 高溫＞40℃易發(fā)生碘消除副反應(yīng)；

4. 薄層顯色：磷鉬酸乙醇、香草醛硫酸顯色，無紫外強(qiáng)吸收。

五、合成下游工藝路線（艾瑞布林主線）

1. 本品側(cè)鏈仲羥基硅保護(hù)（TESCl），封閉游離羥基；

2. 與多吡喃長鏈醛中間體發(fā)生NHK 偶聯(lián)，拼接完整線性碳骨架；

3. 后續(xù)脫 Piv、分子內(nèi) SN2 關(guān)環(huán)構(gòu)建 19 元多氧雜大環(huán)；

4. 多步氧化、脫硅、官能團(tuán)修飾，最終得到甲磺酸艾瑞布林 API。

六、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（工業(yè)級(jí)）

1. HPLC 化學(xué)純度≥97.0%，單一未知雜質(zhì)≤0.3%；

2. 手性純度：非對(duì)映異構(gòu)體總量≤0.1%（手性中心為藥效關(guān)鍵）；

3. 水分≤0.1%（避免酯水解）；

4. 嚴(yán)控脫碘雜質(zhì)、雙鍵順反異構(gòu)體、Piv 水解雜質(zhì)。

七、儲(chǔ)存與安全操作

1. 儲(chǔ)存：氬氣密封、-20℃避光冷藏，隔絕光照與濕氣；

2. 操作：全程通風(fēng)櫥避光，避免長時(shí)間紫外照射；

3. 廢液歸類：含碘脂肪醚有機(jī)危廢單獨(dú)收集處理；

4. 禁止強(qiáng)酸性體系長時(shí)間接觸物料。