一、基礎(chǔ)標(biāo)識信息

消旋體（無手性）

• CAS：1246765-22-9

• 標(biāo)準(zhǔn)中文名：5 - 環(huán)戊基吡唑烷 - 3 - 酮

• 英文：5-Cyclopentylpyrazolidin-3-one

• 分子式：C8H14N2O

• 分子量：154.21

手性異構(gòu)體（蘆可替尼專用）

• (R)-5 - 環(huán)戊基吡唑烷 - 3 - 酮 CAS：2102675-36-3

• (S)-5 - 環(huán)戊基吡唑烷 - 3 - 酮 CAS：2102675-45-4

易混淆區(qū)分

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

2. 密度：1.104 g/cm3（預(yù)測）

3. LogP=0.9，脂溶性適中

4. 溶解性

• 易溶：甲醇、乙醇、DCM、THF、DMF、NMP

• 微溶：異丙醇、甲苯

• 難溶：水、石油醚、正己烷

5. 穩(wěn)定性

• 吡唑烷環(huán)兩個 N-H 活潑，易烷基化、?；?/p>

• 3 位羰基可烯醇化、氯化、縮合；

• 手性中心 5 位環(huán)戊基，酸堿加熱易消旋，手性品需低溫避光保存；

• 無氧化敏感基團(tuán)，常溫密封穩(wěn)定，長期儲存建議 2–8℃冷藏。

6. 商用規(guī)格

   消旋體：HPLC≥98%；手性 R 型：HPLC≥99%，ee≥99.5%，單雜＜0.2%

三、分子反應(yīng)位點(diǎn)（合成核心價值）

1. 環(huán)上兩個 N-H（1 位、2 位肼型氮）

   可分步烷基化：優(yōu)先 1 位 N 引入芳雜環(huán)側(cè)鏈（蘆可替尼母核吡咯并嘧啶片段），2 位 N 可臨時 Boc 保護(hù)，實(shí)現(xiàn)選擇性單取代。

2. 3 位羰基（吡唑烷酮）

• POCl?氯化得到 3 - 氯吡唑烷，增強(qiáng)親電活性；

• 與芳醛、酮縮合構(gòu)建不飽和吡唑；

• 還原為羥基、亞甲基。

3. 5 位手性環(huán)戊基

   剛性脂環(huán)，調(diào)節(jié)藥物脂水分配、提升 JAK 靶點(diǎn)結(jié)合親和力；R 構(gòu)型為蘆可替尼藥效必需構(gòu)型，S 型活性大幅下降。

四、標(biāo)準(zhǔn)合成路線

路線 1：環(huán)戊基甲醛 + 肼縮合（消旋體制備）

1. 乙醇鈉催化下醛與肼縮合生成腙；

2. 分子內(nèi) Michael 加成閉環(huán)，得到消旋 5 - 環(huán)戊基吡唑烷 - 3 - 酮；

3. 濃縮后乙酸乙酯 / 正己烷重結(jié)晶，收率 72%~78%。

路線 2：消旋體手性拆分（制備 R 手性純品，工業(yè)化主流）

1. 消旋原料溶于異丙醇，加入 L - 蘋果酸；

2. 加熱成鹽，冷卻析出 (R)- 蘋果酸鹽晶體；

3. 堿游離、萃取濃縮，重結(jié)晶得到高 ee R 型中間體，適配蘆可替尼量產(chǎn)。

五、關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)（蘆可替尼合成核心步驟）

1. N1 選擇性烷基化

   與 4 - 氯 - 7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶在堿（DIPEA）、NMP 高溫反應(yīng)，1 位 N 連接吡咯并嘧啶藥效母核，是整條 API 路線關(guān)鍵片段組裝步驟。

2. 3 位羰基氯化

   POCl?回流，羰基轉(zhuǎn)化為 C-Cl，提升環(huán)的親電性，用于后續(xù)側(cè)鏈修飾。

3. N-H 保護(hù)

   Boc?O 低溫保護(hù) 2 位 N，屏蔽副反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)多步正交合成。

六、核心應(yīng)用：蘆可替尼（Ruxolitinib）關(guān)鍵手性中間體

1. JAK1/JAK2 抑制劑原料藥核心砌塊

   本品是骨髓纖維化、銀屑病靶向藥蘆可替尼專屬起始手性物料；R 構(gòu)型 5 - 環(huán)戊基吡唑烷酮直接搭建藥物吡唑環(huán)骨架，國內(nèi)原料藥廠標(biāo)準(zhǔn)量產(chǎn)中間體。

2. JAK/STAT 激酶抑制劑通用研發(fā)砌塊

   用于多款自免、炎癥、腫瘤候選藥物構(gòu)效篩選，飽和吡唑烷環(huán)相比不飽和吡唑酮代謝穩(wěn)定性更優(yōu)。

3. 手性雜環(huán)合成工具

   同時含雙 N-H、酮羰基、脂環(huán)手性中心，適合分步官能化構(gòu)建多取代吡唑類雜環(huán)。

七、儲存、安全與包裝

儲存

安全提示

• 輕微刺激性固體，粉塵刺激呼吸道、眼部；通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套與護(hù)目鏡；

• 含肼類飽和雜環(huán)，廢液單獨(dú)分類回收。

包裝

八、上下游配套原料

• 上游：環(huán)戊甲醛、一水合肼、L - 蘋果酸、POCl?、DIPEA

• 下游：(R)-1-(7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 - 4 - 基)-5 - 環(huán)戊基吡唑烷 - 3 - 酮、蘆可替尼 API