一、基礎(chǔ)標(biāo)識(shí)信息

1. CAS 號(hào)：117977-21-6

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文名稱：2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methyl]thio]-1H-benzimidazole

3. 通用別名：雷貝拉唑硫醚、雷貝拉唑前體硫醚、Rabeprazole sulfide

4. 分子式：C18H21N3O2S

5. 分子量：343.44

6. 二、理化性質(zhì)
   

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點(diǎn)：116–119 ℃

3. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、熱甲醇

• 微溶：乙醇、異丙醇

• 難溶：水、石油醚、正己烷

4. 穩(wěn)定性

• 常溫避光密封穩(wěn)定，對(duì)空氣敏感度低于巰基原料；

• 分子內(nèi)硫醚鍵中性 / 弱堿穩(wěn)定；低溫可控氧化生成亞砜（雷貝拉唑）；高溫、強(qiáng)氧化劑易過(guò)度氧化為砜雜質(zhì)；

• 吡啶側(cè)鏈 3 - 甲氧基丙氧基醚鍵常規(guī)反應(yīng)條件不水解；苯并咪唑 NH 無(wú)烷基化活性。

5. 商用規(guī)格

   醫(yī)藥中間體級(jí)：HPLC≥99.0%，砜雜質(zhì)＜0.1%，水分≤0.3%

三、分子結(jié)構(gòu)與反應(yīng)位點(diǎn)

1. 硫醚橋鍵（-S-）

   工藝核心轉(zhuǎn)化位點(diǎn)：溫和選擇性氧化，S 變?yōu)閬嗧?S=O，直接得到原料藥雷貝拉唑；氧化條件嚴(yán)苛，氧化劑當(dāng)量、溫度需精準(zhǔn)控制。

2. 吡啶側(cè)鏈片段

   4-(3 - 甲氧基丙氧基)-3 - 甲基吡啶，雷貝拉唑特征柔性烷氧基藥效基團(tuán)，決定藥物水溶性與抑酸長(zhǎng)效性。

3. 1H - 苯并咪唑母核

   成品保留該環(huán)結(jié)構(gòu)，是質(zhì)子泵結(jié)合關(guān)鍵骨架，咪唑環(huán) NH 不參與氧化、烷基化副反應(yīng)。

四、工業(yè)化合成路線（縮合一步制備）

原料

1. 溶劑無(wú)水甲醇，加入三乙胺作為縛酸劑，中和鹽酸并活化巰基；

2. 升溫回流 8–12 h，TLC 監(jiān)控氯代吡啶原料消耗完全；

3. 冷卻加水析出粗品，過(guò)濾水洗除鹽；

4. 甲醇 / 乙醇重結(jié)晶提純，總收率 85%~91%。

五、核心化學(xué)反應(yīng)（雷貝拉唑 API 關(guān)鍵氧化步驟）

選擇性氧化合成雷貝拉唑

• 控溫低溫、氧化劑等摩爾投料，避免生成砜工藝雜質(zhì)；

• 反應(yīng)后堿洗除去間氯苯甲酸，濃縮重結(jié)晶得到雷貝拉唑游離堿，再成鈉鹽得到成品雷貝拉唑鈉。

副反應(yīng)（需嚴(yán)格管控）

1. 過(guò)量氧化劑 / 高溫：硫醚過(guò)度氧化為砜，藥典嚴(yán)格限制；

2. 長(zhǎng)時(shí)間加熱：側(cè)鏈烷氧基微量斷裂，生成脫丙氧基雜質(zhì)。

六、核心應(yīng)用

1. 雷貝拉唑鈉專用關(guān)鍵中間體

   雷貝拉唑?yàn)榭赡娼Y(jié)合型質(zhì)子泵抑制劑，用于胃潰瘍、反流性食管炎、卓 - 艾綜合征；本品是合成雷貝拉唑的直接前體，整條工藝必經(jīng)中間體。

2. PPI 類藥物工藝對(duì)照物料

   對(duì)應(yīng)奧美拉唑硫醚、蘭索拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚，為四大主流抑酸藥平行硫醚中間體。

七、儲(chǔ)存、安全與包裝

儲(chǔ)存