二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶性固體，極易吸潮

2. 熔點：232–236 ℃（分解，伴隨釋放 HCl）

3. 溶解性

• 極易溶：甲醇、乙醇、水、DMF、DMSO

• 微溶：異丙醇、二氯甲烷

• 不溶：乙酸乙酯、甲苯、石油醚

4. 手性與穩(wěn)定性

• 分子 2 位為單一 S 手性中心，高溫、濃強堿條件易消旋；

• 三分子鹽酸與三個氨基完全質(zhì)子化，水溶液酸性穩(wěn)定；

• 4 - 乙氧基苯環(huán)醚鍵常規(guī)酸堿穩(wěn)定，強濃 HI 加熱才會脫乙基；

• 吸潮性極強，敞口放置快速吸水結(jié)塊，需密封防潮。

5. 醫(yī)藥級規(guī)格

   HPLC≥99.0%，ee≥99.5%，單一雜質(zhì)＜0.1%，水分≤0.2%，消旋體雜質(zhì)＜0.05%

三、分子結(jié)構(gòu)與核心反應(yīng)位點

1. 三個質(zhì)子化氨基（-NH?、-NH-）

   多齒氮配體核心位點，可與釓 (Gd3?) 金屬離子穩(wěn)定螯合，是肝臟特異性 MRI 造影劑釓塞酸二鈉的螯合骨架前體；氨基可分步烷基化、羧甲基化構(gòu)建 DTPA 類多羧酸配體。

2. S 構(gòu)型手性碳

   決定造影劑體內(nèi)肝臟靶向富集性能，R 構(gòu)型無理想肝選擇性，原料藥僅使用 S 手性品。

3. 4 - 乙氧基苯基側(cè)鏈

   親脂性芳環(huán)基團(tuán)，調(diào)控分子脂水分配，提升藥物肝細(xì)胞攝取效率，是肝特異性造影劑特征結(jié)構(gòu)。

四、工業(yè)化主流合成路線（Boc 保護(hù)還原胺化工藝）

原料：N-Boc-O - 乙基 - L - 酪氨酸乙酯

1. 還原制備醛：紅鋁低溫還原酯基，得到 N-Boc-O - 乙基 - L - 酪氨醛；

2. 還原胺化：與 N-Boc 乙二胺、三乙酰氧基硼氫化鈉室溫還原偶聯(lián)，得到雙 Boc 保護(hù)手性三胺；

3. 脫保護(hù)成鹽：濃鹽酸 / 氯化氫異丙醇回流脫除全部 Boc 叔丁氧羰基，冷卻析出三鹽酸鹽粗品；

4. 重結(jié)晶提純：甲醇 / 異丙醇混合溶劑精制，總收率 82%~89%。

簡化還原路線（酯交換 - 氫化鋁鋰還原）

1. N-Boc-L - 酪氨酸甲酯乙基化生成 O - 乙基保護(hù)酪氨酸酯；

2. 與乙二胺酯交換生成酰胺中間體；

3. LiAlH?還原酰胺為多胺，三氟乙酸脫 Boc，HCl 成鹽；設(shè)備要求低，適合中小批量生產(chǎn)。

五、核心下游轉(zhuǎn)化（釓塞酸二鈉合成關(guān)鍵）

1. 多氨基羧甲基化

2. 金屬螯合制備造影劑

工藝需嚴(yán)控副反應(yīng)

1. 高溫強堿：S 手性碳消旋，生成無靶向活性 R 型雜質(zhì)；

2. 長時間水溶液加熱：微量乙氧基脫乙基，生成酚羥基工藝雜質(zhì)；

3. 吸潮水解：儲存水分超標(biāo)導(dǎo)致純度下降，必須氮氣密封。

六、核心應(yīng)用領(lǐng)域

1. 肝臟特異性 MRI 造影劑釓塞酸二鈉專屬手性中間體

   釓塞酸二鈉是臨床用于肝結(jié)節(jié)、肝癌、肝纖維化診斷的特異性造影劑，本品為整條合成路線唯一手性多胺骨架原料，工業(yè)量產(chǎn)剛需物料。

2. 釓系螯合配體研發(fā)砌塊

   用于肝靶向、腫瘤靶向磁共振造影劑候選藥物構(gòu)效篩選，手性芳烷基多胺是特色螯合骨架。

3. 手性多胺配體化學(xué)試劑

   用于稀土金屬配位催化、有機金屬合成研究。

七、儲存、安全與包裝

儲存條件

GHS 安全提示

• 刺激性固體，粉塵刺激眼、呼吸道、皮膚；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴耐酸堿丁腈手套、護(hù)目鏡；

• 含多胺鹽酸鹽，廢液單獨酸性廢液收集，不可直接排放。

包裝規(guī)格

八、上下游配套物料

• 上游：N-Boc-L - 酪氨酸甲酯、碘乙烷、N-Boc 乙二胺、三乙酰氧基硼氫化鈉、氯化氫異丙醇

• 下游：EOB-DTPA 游離配體、釓塞酸二鈉 API（EOVIST）