分子結(jié)構(gòu)特征

1. 雙螺環(huán)剛性骨架，無手性碳（對(duì)稱結(jié)構(gòu)，無立體異構(gòu)體雜質(zhì)）；

2. 兩個(gè) 1,3 - 二氧六環(huán)（四氫吡喃）螺環(huán)，分子脂溶性適中、水溶性優(yōu)于單氮螺環(huán)；

3. 唯一堿性位點(diǎn)：環(huán)內(nèi)仲胺 - NH，與 HCl 1:1 成鹽；

4. 無雙鍵、無活潑羰基，骨架化學(xué)穩(wěn)定性高。

五、理化性質(zhì)（鹽酸鹽）

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

2. 溶解性

• 易溶：甲醇、乙醇、水、DMSO、DMF；

• 可溶：二氯甲烷、THF；

• 難溶：乙酸乙酯、MTBE、正己烷、石油醚；

3. 穩(wěn)定性

• 中性 / 弱酸性條件長(zhǎng)期穩(wěn)定；

• 強(qiáng)堿體系可游離出仲胺游離堿；

• 對(duì)熱穩(wěn)定，120℃以下無分解，無消旋風(fēng)險(xiǎn)（無手性中心）；

4. 熔點(diǎn)：192–198 ℃（分解）；水溶液呈弱酸性。

六、合成路線（工業(yè)通用）

1. 原料：1,5,9 - 三氧雜二螺 [5.1.5.1] 十四烷 - 11 - 酮（二氧雜二螺酮）

2. 還原胺化：伯胺 / 氨還原關(guān)環(huán)得到仲胺游離堿；

3. 成鹽純化：游離堿溶于異丙醇，通入氯化氫氣體 / 滴加濃鹽酸，降溫析出鹽酸鹽晶體；

4. 精制：異丙醇 - 乙酸乙酯重結(jié)晶除殘留酮原料雜質(zhì)。

七、核心用途（藥物合成專用砌塊）

1. Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑（Sonrotoclax 同類管線）關(guān)鍵脂環(huán)胺片段

   用于構(gòu)建分子中氮雜二螺脂環(huán)側(cè)鏈，替代傳統(tǒng)氮雜螺 [3.5] 壬烷，優(yōu)化分子脂水分配、降低血漿蛋白結(jié)合、提升口服生物利用度；

2. G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)、激酶抑制劑通用剛性胺砌塊；

3. 反應(yīng)位點(diǎn)：仲胺 N 可發(fā)生 Buchwald 胺化、N - 烷基化、酰胺化，對(duì)接芳環(huán) / 雜芳環(huán)藥效母核。

八、質(zhì)控指標(biāo)（醫(yī)藥中間體級(jí)）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%；

2. 主要雜質(zhì)：前體酮原料 ≤0.15%，單一未知雜質(zhì) ≤0.10%；

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、氯元素滴定（確認(rèn) 1:1 成鹽比例）；

4. 水分 ≤0.3%，重金屬 ≤10 ppm。

九、儲(chǔ)存與操作安全

1. 儲(chǔ)存：密封防潮，室溫避光保存；長(zhǎng)期儲(chǔ)存 2–8℃冷藏；

2. 操作：低刺激性胺鹽酸鹽，通風(fēng)櫥常規(guī)操作，佩戴丁腈手套；

3. 廢液：含氯有機(jī)廢液分類收集，不可直排。