一、基礎(chǔ)標識

1. CAS 號：3047293-07-9

2. 標準中文全稱

   (S)-3 - 氰基 - 4 - 羥基 - 2 - 甲基 - 5,6 - 二氫吡啶 - 1-(2H)- 羧酸叔丁酯

3. 標準 IUPAC 英文

   tert-butyl (S)-5-cyano-4-hydroxy-6-methyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate

4. 分子式：C12H18N2O3

5. 分子量：238.28 g/mol

6. 手性：六元環(huán) 6 位甲基為S 構(gòu)型，整條奧格列龍路線首個手性引入砌塊，工業(yè)要求 ee≥99.5%

骨架特征

• 六元 3,6 - 二氫吡啶環(huán)，N1 位 Boc 叔丁氧羰基保護；

• C4 位烯醇羥基（可酮 - 烯醇互變，關(guān)吡唑環(huán)核心位點）；

• C5 位氰基 (-CN)；

• C6 位手性甲基（S）；

• 烯醇羥基是與 4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯肼縮合構(gòu)建吡唑并 [4,3-c] 吡啶稠環(huán)的關(guān)鍵官能團。

三、理化預(yù)測參數(shù)

• 密度：1.172±0.10 g/cm3（25℃）

• 沸點（預(yù)測）：359.0±42.0 ℃

• pKa（烯醇）：8.11±0.40

• 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

• 溶解性：易溶于 DCM、THF、EA、DMSO；微溶于 MeOH/EtOH；不溶于水、正己烷

• 儲存條件：2–8℃避光密封干燥；忌強酸（脫 Boc）、強堿加熱（氰基水解）

• 穩(wěn)定性：中性 / 弱酸性穩(wěn)定，濃 TFA 室溫快速脫 Boc；強堿加熱氰基水解為羧酸雜質(zhì)

四、合成定位（奧格列龍 Orforglipron 全流程上游起始砌塊）

1. 3047293-07-9（本品，手性二氫吡啶 Boc 氰基烯醇）

   ↓與 4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯肼縮合關(guān)吡唑環(huán)、氰基脫羧官能化

2. CAS 2212021-61-7（Boc 保護吡唑并吡啶 - 咪唑酮，無吲唑）

   ↓鈀 / 銅 C-N 偶聯(lián)接入 4 - 氟 - 1 - 甲基 - 5 - 吲唑

3. CAS 2212022-55-2（全片段 Boc 母核）

   ↓TFA 脫 Boc

4. CAS 2212022-56-3（游離仲胺母核）

   ↓末端吲哚側(cè)鏈酰胺縮合

5. 終藥奧格列龍 CAS 2212020-52-3

五、核心工藝反應(yīng)特性

1. 烯醇縮合關(guān)環(huán)

   與芳肼在弱酸催化下脫水縮合，一步構(gòu)建吡唑環(huán)，奠定吡唑并 [4,3-c] 吡啶稠環(huán)骨架，手性全程保留不消旋。

2. 氰基轉(zhuǎn)化

   氰基經(jīng)水解、脫羧得到吡唑環(huán) 3 位活性位點，用于連接咪唑酮片段。

3. Boc 保護優(yōu)勢

   屏蔽環(huán)內(nèi)仲胺，避免多步雜環(huán)偶聯(lián)時氨基副反應(yīng)；后期統(tǒng)一 TFA 脫保護釋放游離 NH 用于末端側(cè)鏈修飾。

六、工業(yè)質(zhì)控標準

• HPLC 純度 ≥99.0%，精品≥99.5%

• 手性 ee 值 ≥99.5%，R 構(gòu)型非對映雜質(zhì) ≤0.1%

• 水分 ≤0.5%

• 殘留溶劑（THF、DCM、EA）符合 ICH 三類溶劑限度

• 重金屬 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm