一、基礎(chǔ)標(biāo)識信息

1. CAS 號：1171197-20-8（S 手性純品）

   消旋體 CAS：875798-79-1

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文名：tert-butyl (3S)-3-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate

3. 別名：(S)-1-Boc-3-(4 - 氨基苯基) 哌啶、尼拉帕利手性關(guān)鍵中間體

4. 分子式：C16H24N2O2

5. 分子量：276.37

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色粉末

2. 密度：1.100±0.06 g/cm3（預(yù)測）

3. 沸點(diǎn)：412.7±45.0 ℃（760 mmHg）

4. 閃點(diǎn)：203.4±28.7 ℃

5. 折射率：1.551

6. 溶解性

• 易溶：DCM、THF、EA、甲醇、DMF、DMSO

• 微溶：異丙醇、甲苯

• 不溶：水、石油醚、正己烷

7. 穩(wěn)定性

• 哌啶 N 上 Boc 保護(hù)基：濃 TFA/4M HCl 二氧六環(huán)室溫脫保護(hù)；氫化、弱堿、低溫氧化條件穩(wěn)定

• 芳環(huán)伯胺（4-NH?）：易被空氣氧化變色，需避光低溫保存；可發(fā)生重氮化、酰胺縮合、親核取代

• 手性中心：3 位 S 構(gòu)型，堿性 / 中性條件不輕易消旋，強(qiáng)酸長時間加熱會部分消旋

8. 商用規(guī)格：HPLC≥99.0%，ee 值≥99.5%，水分≤0.3%，單雜＜0.2%

三、分子三大獨(dú)立反應(yīng)位點(diǎn)（正交合成優(yōu)勢）

1. 哌啶環(huán) 1 位 N-Boc

   可逆保護(hù)，僅強(qiáng)酸脫除；合成中屏蔽哌啶仲胺，只選擇性修飾芳胺，實(shí)現(xiàn)分步官能化。

2. 3 位手性碳（S 構(gòu)型）

   固定空間構(gòu)象，是 PARP 抑制劑尼拉帕利藥效核心手性片段，R 異構(gòu)體活性大幅下降。

3. 苯環(huán) 4 位伯芳胺（-NH?）

   高活性位點(diǎn)，可獨(dú)立衍生且不破壞 Boc：

• 與羧酸縮合制酰胺；

• 與鹵代雜環(huán)（嘧啶、吡啶）發(fā)生親核取代；

• 重氮化鹵代、Suzuki 偶聯(lián)構(gòu)建芳環(huán)側(cè)鏈。

四、工業(yè)化主流合成路線（不對稱氫化路線，高 ee）

路線 1（不對稱催化氫化，藥企量產(chǎn)工藝）

1. 原料：4-(3 - 吡啶基) 苯胺，氨基臨時 Cbz 保護(hù)；

2. 芐基季銨化、NaBH?還原得到四氫吡啶芳胺中間體；

3. Ru 手性催化劑不對稱高壓氫化，一步構(gòu)建 3S 手性哌啶環(huán)；

4. Pd/C 氫解脫芐基，游離哌啶仲胺；

5. 低溫 Boc?O 上保護(hù)，乙酸乙酯 / 正己烷重結(jié)晶，ee＞99.5%，總收率 55%~62%。

路線 2（消旋體拆分工藝，小批量低成本）

1. 消旋 1-Boc-3-(4 - 氨基苯基) 哌啶溶于異丙醇；

2. 拆分劑：(R)- 聯(lián)萘酚磷酸酯，加熱成鹽冷卻析晶；

3. 鹽堿解調(diào) pH 8~10，萃取濃縮得 S 構(gòu)型純品，適合實(shí)驗室小試。

五、核心化學(xué)反應(yīng)

1. 芳胺（4-NH?）衍生（不脫 Boc）

• 酰胺化：羧酸 + EDCI/HOBt，溫和縮合；

• 雜環(huán)取代：與氯嘧啶、氟吡啶在 K?CO?/DMF 加熱成 C-N 芳胺鍵；

• 重氮化：低溫 NaNO?/HCl，可轉(zhuǎn)化為 Br/I/OH/ 氰基。

2. Boc 脫保護(hù)（釋放哌啶仲胺）

3. 脫保護(hù)后雙胺分步修飾

六、核心應(yīng)用：尼拉帕利（Niraparib）關(guān)鍵手性中間體

1. PARP 抑制劑原料藥專用砌塊

   本品是卵巢癌靶向藥尼拉帕利合成的核心手性起始物料；3S 手性哌啶 + 對氨基苯環(huán)直接對接藥物母核，芳胺用于構(gòu)建喹唑啉藥效雜環(huán)，哌啶氮用于側(cè)鏈烷基化修飾，是國內(nèi)原料藥廠標(biāo)準(zhǔn)中間體。

2. 其他靶向藥研發(fā)

   用于合成 HDAC、激酶抑制劑、中樞 5-HT 受體調(diào)節(jié)劑，S 構(gòu)型哌啶調(diào)節(jié)分子脂溶性與靶點(diǎn)結(jié)合力。

3. 藥物化學(xué)手性砌塊工具

   同時含正交保護(hù)脂肪胺、高活性芳胺，適合多步串聯(lián)合成、構(gòu)效關(guān)系（SAR）篩選。

七、儲存、安全與包裝

儲存條件

安全操作

• 刺激性固體，粉塵刺激眼、呼吸道、皮膚；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡；

• 避免強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀、雙氧水）接觸，防止芳胺氧化變質(zhì)。

包裝規(guī)格

八、上下游配套原料

• 上游：4-(3 - 吡啶基) 苯胺、Boc?O、Ru 手性催化劑、Pd/C、(R)- 聯(lián)萘酚磷酸酯

• 下游：(S)-3-(4 - 氨基苯基) 哌啶、尼拉帕利 API、各類喹唑啉 PARP 抑制劑中間體