一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識

1. CAS 號：1426129-50-1

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文

   (R)-tert-Butyl (1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-hydroxypropan-2-yl)carbamate

3. 行業(yè)別名

   Boc-D - 聯(lián)苯丙氨醇、LCZ696 沙庫巴曲上游手性二醇中間體、(R)-N-Boc-1-(4 - 聯(lián)苯基)-2 - 氨基 - 3 - 丙醇

4. 分子式：C20H25NO3

5. 分子量：327.42

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. C2 手性碳（R）：氨基被Boc 叔丁氧羰基保護(hù)（酸敏感保護(hù)基）

2. C1 側(cè)鏈：4 - 聯(lián)苯甲基（沙庫巴曲特征芳環(huán)片段）

3. C3 末端：伯羥基 \(\ce{-CH2OH}\)（活化、延長碳鏈核心位點(diǎn)）

   官能團(tuán)組合：Boc 保護(hù)氨基、伯醇、聯(lián)苯環(huán)；氨基被封閉，僅羥基可選擇性衍生，避免氨基副反應(yīng)。

三、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

• 溶解性：易溶于 DCM、THF、甲醇、乙醇、DMF；微溶于乙酸乙酯；幾乎不溶于水、MTBE、石油醚

• 穩(wěn)定性

1. 干燥避光 2–8℃穩(wěn)定；TFA / 稀鹽酸快速脫 Boc，釋放游離氨基；

2. 中性 / 弱堿下 Boc 穩(wěn)定，羥基可完成磺?；?、鹵代、氧化；

3. 高溫強(qiáng)堿易 Boc 水解、羥基消除脫水；

• 商用規(guī)格：HPLC≥98.5%，單一雜質(zhì)＜0.1%，手性雜質(zhì)嚴(yán)格控制

四、兩條主流工業(yè)化合成路線

路線 1：酯還原法（量產(chǎn)首選）

1. 低溫還原劑（\(\ce{NaBH4、LiBH4}\)）選擇性還原羧酸乙酯為伯羥基；

2. 水洗濃縮，石油醚 / 乙酸乙酯重結(jié)晶提純得到本品。

路線 2：Boc 保護(hù) + 偶聯(lián)路線

1. D - 苯丙氨醇經(jīng)\(\ce{Boc2O}\)保護(hù)氨基；

2. 鈀催化 C-H 芳基化，與苯硼酸偶聯(lián)引入 4 - 聯(lián)苯結(jié)構(gòu)；

3. 濃縮結(jié)晶得到成品。

五、核心下游反應(yīng)（沙庫巴曲碳鏈增長關(guān)鍵步驟）

1. 羥基活化鹵代（最核心工藝）

2. 羥基氧化

3. Boc 脫保護(hù)

六、完整 LCZ696 產(chǎn)業(yè)鏈上下游

1. 上游：Boc-D - 苯丙氨酸酯 / Boc-D - 苯丙氨醇

2. 本品：Boc-(R)- 聯(lián)苯丙氨醇（手性起始砌塊）

3. 下游 1：羥基溴代 → 烷基化延長碳鏈 → (R,E)- 烯酸 Boc 中間體

4. 下游 2：不對稱加氫 → (2R,4S)-Boc 氨基戊酸 → Boc - 沙庫巴曲 → 沙庫巴曲半鈣鹽 → LCZ696 沙庫巴曲纈沙坦鈉

七、配套試劑適配（你查詢過的全套試劑）

1. 氨基保護(hù)：\(\ce{Boc2O}\)；

2. 縮合衍生：EDC?HCl / DIC + HOPO；

3. 碳鏈延長 Wittig：乙氧甲?；鶃喴一交?；

4. 羥基活化：甲磺酰氯、三溴化磷；

5. 脫 Boc：TFA 稀鹽酸。

八、儲運(yùn)與操作規(guī)范

1. 儲存：密封避光 2–8℃冷藏，隔絕酸性物料（防止脫 Boc）；

2. 操作：常規(guī)精細(xì)醫(yī)藥中間體，通風(fēng)櫥操作，佩戴耐溶劑手套護(hù)目鏡；

3. 廢液：有機(jī)廢液統(tǒng)一回收，酸堿中和后處理。