一、基礎(chǔ)化學(xué)標識

1. CAS 號：1012341-48-8

2. 標準英文

   (R,E)-5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpent-2-enoic acid

3. 行業(yè)別名

   LCZ696 中間體 II、沙庫巴曲上游烯酸中間體、沙庫巴曲纈沙坦雜質(zhì) 30

4. 分子式：C23H27NO4

5. 分子量：381.46

6. MDL：MFCD28386950

7. 二、分子結(jié)構(gòu)拆解

8. 1. 主鏈：2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸，末端游離羧酸\(\ce{-COOH}\)；C2=C3 為 E 型雙鍵

   2. C4 手性碳：Boc（叔丁氧羰基）保護氨基，R 構(gòu)型

   3. C5 側(cè)鏈：4 - 聯(lián)苯甲基（沙庫巴曲特征芳環(huán)片段）

      官能團：Boc 保護氨基、E 式 α,β- 不飽和羧酸、聯(lián)苯環(huán)；雙鍵為不對稱還原位點，Boc 全程屏蔽氨基避免副反應(yīng)。

9. 三、理化性質(zhì)

10. 1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

    2. 預(yù)測密度：1.132 g/cm3

    3. 預(yù)測沸點：595.6 ℃

    4. 閃點：314.0 ℃

    5. 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、THF、DCM、DMF；微溶于乙酸乙酯；不溶于水、MTBE、烷烴

    6. 穩(wěn)定性

    1. 干燥避光 2–8℃穩(wěn)定；稀酸 / TFA 快速脫 Boc，釋放游離氨基；

    2. 中性 / 弱堿下 Boc、E 雙鍵穩(wěn)定；強堿加熱易雙鍵異構(gòu)、羧酸脫羧；

    3. E 雙鍵避光保存，光照易生成 Z 式雜質(zhì)（工藝關(guān)鍵控制項）

    7. 商用規(guī)格：HPLC≥98%，E/Z 異構(gòu)體＜0.1%，手性 ee≥99.5%

11. 四、上游原料合成路線（工業(yè)化）

12. 起始原料：(R,E)-5 - 聯(lián)苯 - 4 - 基 - 4-Boc 氨基 - 2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸乙酯（CAS：149709-59-1）

13. 1. 醇 / 水混合溶劑，LiOH 低溫選擇性水解乙酯，保留 Boc 與 E 雙鍵；

    2. 檸檬酸水溶液酸化，降溫析晶，活性炭脫色、重結(jié)晶、真空干燥得到本品。

14. 五、核心下游反應(yīng)（沙庫巴曲產(chǎn)業(yè)鏈關(guān)鍵加氫步驟）

15. 1. 不對稱催化氫化（核心工藝）

16. 本品 E 雙鍵在手性還原酶 / 金屬手性催化劑作用下順式加氫，一步構(gòu)建 **(2R,4S)** 雙固定手性中心，得到中間體：

    (2R,4S)-5-(聯(lián)苯 - 4 - 基)-4-Boc 氨基 - 2 - 甲基戊酸（CAS：1012341-50-2）

17. 加氫控制要點：嚴格抑制差向異構(gòu)體 (2R,4R) 雜質(zhì)生成。

18. 2. 羧基活化縮合

19. 加氫產(chǎn)物羧酸搭配EDC·HCl / DIC + HOPO 與丁二酸酐縮合，生成 Boc - 沙庫巴曲；后續(xù)脫 Boc、成鈣鹽得到沙庫巴曲半鈣鹽，最終制備 LCZ696 沙庫巴曲纈沙坦鈉。

20. 3. Boc 脫保護

21. TFA / 稀鹽酸脫除叔丁氧羰基，得到游離氨基手性母核鹽酸鹽（CAS：149690-12-0）。

22. 六、完整產(chǎn)業(yè)鏈定位（LCZ696 全合成上游）

23. 1. 上游：(R,E)-5 - 聯(lián)苯 - 4 - 基 - 4-Boc 氨基 - 2 - 甲基 - 2 - 戊烯酸乙酯

    2. 本品：(R,E)- 烯酸中間體（雙鍵加氫前體）

    3. 加氫產(chǎn)物：(2R,4S)-Boc 氨基戊酸

    4. 下游：Boc - 沙庫巴曲 → 脫 Boc → 沙庫巴曲游離酸 → 沙庫巴曲半鈣鹽 → LCZ696 原料藥

24. 七、儲運與操作規(guī)范

25. 1. 儲存：密封避光 2–8℃冷藏，隔絕酸性、強氧化劑，防止 E 雙鍵異構(gòu)；

    2. 操作：常規(guī)精細化工中間體，通風(fēng)櫥操作，佩戴耐溶劑手套護目鏡；

    3. 廢液：酸堿中和后回收有機溶劑，避免直接排放。