二、分子結(jié)構(gòu)說明

1. C2：甲基（R 構(gòu)型）；末端乙酯（沙庫巴曲前藥必需酯基）

2. C4：質(zhì)子化伯氨基 \(\ce{-NH3+·Cl-}\)，酰胺化反應(yīng)核心位點(diǎn)

3. C5：4 - 聯(lián)苯甲基（沙庫巴曲特征芳環(huán)片段）

   優(yōu)勢(shì)：鹽酸鹽形態(tài)穩(wěn)定，不易氧化、不易吸二氧化碳，工業(yè)儲(chǔ)存、運(yùn)輸遠(yuǎn)優(yōu)于游離堿油狀物。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、DCM、THF；微溶于乙酸乙酯；幾乎不溶于水、甲基叔丁基醚、烷烴

3. 穩(wěn)定性

1. 干燥常溫穩(wěn)定；避光密封 2–8℃長(zhǎng)期保存；

2. 乙酯在中性 / 弱堿穩(wěn)定，高溫強(qiáng)堿下水解；

3. 氨基成鹽后無空氣氧化變色問題；

4. 市售規(guī)格：HPLC ≥98.5%，單一雜質(zhì)＜0.1%，手性雜質(zhì)嚴(yán)格控制 ICH 限度

四、核心用途（LCZ696 / 沙庫巴曲纈沙坦產(chǎn)業(yè)鏈源頭中間體）

1. 中和釋放游離胺

   鹽酸鹽加三乙胺 / 碳酸鉀，游離出伯胺；

2. 與丁二酸酐酰胺縮合

   溶劑二氯甲烷 / THF，堿催化，可搭配 EDC?HCl / DIC+HOPO 縮合助劑，生成沙庫巴曲游離酸；

3. 成鈣鹽

   游離酸與氯化鈣成鹽結(jié)晶，得到沙庫巴曲半鈣鹽，后續(xù)用于制備終藥 LCZ696 沙庫巴曲纈沙坦鈉。

五、主流工業(yè)化合成路線

路線 1（生物催化還原，量產(chǎn)首選，高 ee）

1. 起始原料：(R,E)-5 - 聯(lián)苯 - 4 - 基 - 4-Boc 氨基 - 2 - 甲基戊烯酸乙酯

2. 烯醇還原酶不對(duì)稱加氫，一步構(gòu)建 2R,4S 雙構(gòu)型；

3. 鹽酸脫 Boc 保護(hù)基，同步成鹽酸鹽，濃縮析晶得成品；

   優(yōu)勢(shì)：ee＞99.5%，副產(chǎn)物少，收率 90% 以上，環(huán)保低金屬殘留。

路線 2（化學(xué)手性拆分）

六、關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)

1. 脫鹽酸游離胺：有機(jī)堿中和，用于酰胺化；

2. 氨基?；?/span>：與酸酐、羧酸縮合構(gòu)建沙庫巴曲酰胺側(cè)鏈；

3. 乙酯水解：堿加熱得到二酸（工藝雜質(zhì) / 代謝對(duì)照品）；

4. 氨基 Boc 保護(hù)：加 Boc?O 得到 Boc 保護(hù)中間體，用于多步衍生。

七、儲(chǔ)運(yùn)與操作規(guī)范

1. 包裝：鋁箔袋 / 紙板桶密封，避光防潮；

2. 儲(chǔ)存：長(zhǎng)期 2–8℃冷藏，避免強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境；

3. 操作：精細(xì)化工中間體，通風(fēng)櫥操作，佩戴手套護(hù)目鏡；

4. 廢液：酸堿中和后回收有機(jī)溶劑。