一、基礎(chǔ)標(biāo)識

1. CAS 號：1012341-50-2

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文全稱

   (2R,4S)-5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-methylpentanoic acid

3. 通用簡稱

   Boc-(2R,4S)- 氨基聯(lián)苯戊酸、LCZ696 沙庫巴曲關(guān)鍵 Boc 手性中間體

4. 分子式：C23H29NO4

5. 分子量：383.48

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. 主鏈：2 - 甲基戊酸，末端游離羧基\(\ce{-COOH}\)

2. C2 位：甲基（R 手性中心）

3. C4 位：氨基被 **Boc（叔丁氧羰基）** 保護(hù)，S 手性中心；Boc 為酸敏感氨基保護(hù)基

4. C5 位：4 - 聯(lián)苯甲基（沙庫巴曲特征芳環(huán)片段）

   官能團(tuán)：Boc 保護(hù)氨基、游離羧酸、聯(lián)苯芳環(huán)；氨基被封閉，僅羧基可選擇性縮合，避免氨基副反應(yīng)。

三、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

• 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、DCM、THF、DMF；微溶于乙酸乙酯；不溶于水、MTBE、烷烴

• 穩(wěn)定性

1. 干燥避光 2–8℃穩(wěn)定；遇稀鹽酸、TFA 快速脫 Boc，釋放游離伯胺；

2. 中性 / 弱堿條件下 Boc 穩(wěn)定，羧酸可正常酰胺縮合；

3. 高溫強(qiáng)堿會同時水解羧基、破壞 Boc；

• 產(chǎn)品規(guī)格：HPLC≥98.5%，單一雜質(zhì)＜0.1%，手性雜質(zhì)嚴(yán)格控制

四、工業(yè)化合成路線

路線 1（酯水解工藝，主流）

1. 甲醇 / 四氫呋喃體系，低溫稀 NaOH 選擇性水解乙酯，保留 Boc 保護(hù)基；

2. 稀鹽酸酸化析出固體，水洗、重結(jié)晶、真空干燥得到本品。

路線 2（氨基 Boc 保護(hù)路線）

1. 三乙胺中和游離伯胺；

2. 低溫加入\(\ce{Boc2O}\)，二氯甲烷反應(yīng)，氨基選擇性上 Boc；

3. 酸化析晶提純。

五、核心化學(xué)反應(yīng)（沙庫巴曲合成關(guān)鍵步驟）

1. 羧基酰胺縮合（制備沙庫巴曲游離酸）

• 縮合體系：EDC·HCl / DIC + HOPO（你前文全套縮合試劑）

• 產(chǎn)物：Boc - 沙庫巴曲游離酸；后續(xù)脫 Boc、成鈣鹽得到沙庫巴曲半鈣鹽，最終合成 LCZ696 沙庫巴曲纈沙坦鈉。

2. Boc 脫保護(hù)（TFA / 稀 HCl）

3. 羧基酯化

六、產(chǎn)業(yè)鏈定位（LCZ696 上游中間體）

1. 上游：(2R,4S)-4 - 氨基 - 5 - 聯(lián)苯 - 2 - 甲基戊酸乙酯鹽酸鹽（AHU09）

2. 本品：Boc 保護(hù)羧酸中間體，用于引入丁二酸酰胺側(cè)鏈

3. 下游：Boc - 沙庫巴曲 → 脫 Boc → 沙庫巴曲游離酸 → 沙庫巴曲半鈣鹽 → LCZ696 原料藥

七、儲存與操作

1. 儲存：密封避光 2–8℃冷藏，隔絕酸性物料、水汽；

2. 操作：常規(guī)精細(xì)化工中間體，通風(fēng)櫥操作；避免接觸強(qiáng)酸（快速脫 Boc 破壞產(chǎn)品）；

3. 廢液：酸堿中和后回收有機(jī)溶劑。