二、立體構(gòu)型解析（對應(yīng)標(biāo)注 [2R-[1 (S*),2α,4β]]）

1. 哌啶環(huán) C2：2R、哌啶環(huán) C4：4R（2α、4β，反式 4 - 甲基哌啶甲酸乙酯母核，你前面查詢的 (2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯）

2. *側(cè)鏈戊?；?α- 碳：S 構(gòu)型（1 (S)）**，即 L - 構(gòu)型硝基胍鳥氨酸片段

• 哌啶 2 位乙酯基、4 位甲基處于環(huán)反式；

• 側(cè)鏈酰胺連接哌啶 N 原子，側(cè)鏈 2 位氨基為 S 手性；

• 特征官能團(tuán)：3 - 硝基胍基 \(\ce{-NH-C(=NH)-NH-NO2}\)（硝基取代胍，阿加曲班特征胍前體）

三、分子兩段骨架拆解

片段 A：哌啶母核（(2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯）

• N1：與 L - 硝基胍戊酸形成酰胺鍵；

• C2：乙酯 \(\ce{-COOEt}\)；C4：甲基 \(\ce{-CH3}\)；

片段 B：(S)-2 - 氨基 - 5 - 硝基胍戊?；ㄏ趸?- L - 精氨酸片段）

• C2：游離伯氨基（成鹽酸鹽位點）；

• C5：硝基胍基團(tuán) \(\ce{-NH-C(=NH)-NHNO2}\)；

• 羰基與哌啶環(huán) N ?；噙B。

四、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點：174–177 ℃

3. 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF；微溶于水；不溶于正己烷、乙醚

4. 穩(wěn)定性

• 常溫干燥密封穩(wěn)定；遇強(qiáng)堿硝基胍易水解、脫硝基；

• 高溫易消旋（S 手性碳差向異構(gòu)）；

• 鹽酸鹽形式穩(wěn)定，避光低溫儲存（-20℃長期保存）

五、合成工藝路線（阿加曲班主線中間體）

1. 上游原料

• 原料 1：(2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯（CAS 74892-82-3）

• 原料 2：N-Boc-N'- 硝基 - L - 精氨酸（保護(hù)型硝基胍氨基酸）

2. 兩步合成

1. 縮合反應(yīng)：EDCI/DIPEA 催化，氨基酸羧基與哌啶環(huán) NH 酰胺化；

2. 脫 Boc + 成鹽：鹽酸脫叔丁氧羰基，析出目標(biāo)鹽酸鹽固體；

3. 下游轉(zhuǎn)化（直通阿加曲班）

1. 與 3 - 甲基 - 8 - 喹啉磺酰氯發(fā)生磺酰胺化，氨基上引入喹啉磺酰基；

2. 碳酸鉀水解乙酯得到羧酸；

3. 催化氫化還原硝基胍為普通胍基，得到成品阿加曲班（CAS 74863-84-6）

六、工藝雜質(zhì)與質(zhì)控要點

1. 立體異構(gòu)體雜質(zhì)：(2S,4R)、(2R,4S) 哌啶差向體、側(cè)鏈 R 型氨基酸非對映體；

2. 環(huán)合副雜質(zhì)：惡唑烷酮關(guān)環(huán)雜質(zhì)（縮合副產(chǎn)物）；

3. 質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：HPLC 純度≥98.0%，單一雜質(zhì)≤0.1%，手性 ee≥99.0%；

4. 水分≤0.3%，熾灼殘渣≤0.1%。

七、核心用途

1. 阿加曲班合成關(guān)鍵高級中間體，完整承載藥物全部骨架與手性；

2. 硝基胍為胍基前體，氫化后得到阿加曲班藥效必需的未取代胍基團(tuán)；

3. 可作為阿加曲班有關(guān)物質(zhì)對照品原料，用于成品雜質(zhì)檢測標(biāo)定。