二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點(diǎn)：180–182 ℃

3. 溶解性：熱 DMSO、熱甲醇微溶；熱氯仿微溶；幾乎不溶于水、烷烴

4. 儲(chǔ)存：2–8℃密封避光、惰性氣體保護(hù)，防潮防高溫

5. 穩(wěn)定性：中性穩(wěn)定；強(qiáng)酸強(qiáng)堿易水解嘧啶二酮環(huán)、氰基；高溫易消旋產(chǎn)生 S 型異構(gòu)體

三、藥物信息（臨床）

1. 商品名：尼欣那（Nesina），醫(yī)保乙類降糖藥

2. 藥物分類：DPP-4（二肽基肽酶 4）選擇性抑制劑

3. 作用機(jī)制

   抑制 DPP-4，延長(zhǎng)體內(nèi) GLP-1、GIP 腸促胰島素半衰期；葡萄糖依賴性促胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低，不增重

4. 適應(yīng)癥

   2 型糖尿病，飲食 + 運(yùn)動(dòng)輔助控糖；可單藥，或聯(lián)合二甲雙胍、磺脲、噻唑烷二酮類使用

5. 給藥方案

   每日 1 次口服，不受進(jìn)食影響；常規(guī)規(guī)格 6.25/12.5/25 mg（以游離堿計(jì)）；血漿半衰期約 21 h，長(zhǎng)效平穩(wěn)降糖

6. 優(yōu)勢(shì)：肝腎雙通道代謝，輕中度肝腎功能不全無(wú)需調(diào)劑量

四、主流合成路線（工業(yè)工藝）

三步核心流程

1. 第一步烷基化

   原料：3 - 甲基 - 6 - 氯尿嘧啶 + 2 - 氰基溴芐，縛酸堿催化加熱，得到 2-(6 - 氯 - 3 - 甲基 - 2,4 - 二氧代嘧啶 - 1 - 甲基) 苯甲腈

2. 第二步親核取代（引入手性哌啶）

   中間體與 **(R)-3 - 氨基哌啶二鹽酸鹽 ** 縮合，脫 HCl 得到游離堿阿格列?。≧ 構(gòu)型手性中心鎖定）

3. 第三步成鹽精制

   游離堿甲醇 / 乙醇體系與苯甲酸 1:1 混合，降溫析晶，重結(jié)晶得到高純苯甲酸阿格列汀成品

關(guān)鍵質(zhì)控雜質(zhì)

1. S - 阿格列?。▽?duì)映異構(gòu)體，限度≤0.1%）

2. 脫氰基雜質(zhì)、嘧啶水解雜質(zhì)、哌啶二聚雜質(zhì)

3. 殘留溶劑：甲醇、二氯甲烷、DMF 符合 ICH 三類溶劑限度