二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點：202–205 ℃

3. 溶解性：易溶于 DMSO、DMF；溶于二氯甲烷、甲醇；微溶于乙醇；幾乎不溶于水、烷烴

4. LogP：1.78，中等脂溶性

5. 儲存：常溫密封避光干燥，2–8℃冷藏更佳；忌強酸強堿、高溫（易消旋、炔基分解）

6. 代謝特點：僅約 5% 經(jīng)腎臟排泄，絕大多數(shù)膽道糞便排出，輕 / 中 / 重度腎功能不全無需調(diào)劑量，是 DPP-4 抑制劑獨有優(yōu)勢

三、藥理與臨床信息

1. 藥物分類

2. 作用機制

3. 適應(yīng)癥

1. 單藥：飲食運動輔助控糖；

2. 聯(lián)用：二甲雙胍、磺脲、基礎(chǔ)胰島素；

3. 復方制劑：利格列汀二甲雙胍片（歐雙寧）

4. 用法用量

5. 核心優(yōu)勢

1. 肝腎雙通道排泄，腎病患者全程不用減量；

2. 選擇性極高，幾乎不抑制 DPP8/9，皮膚、免疫副作用更少；

3. 每日一次長效，依從性好；

4. 不增加體重、低血糖發(fā)生率低。

四、工業(yè)化完整合成路線（國內(nèi)主流三步工藝）

核心起始原料

1. 8 - 溴 - 3 - 甲基黃嘌呤（CAS 69739-33-7，嘌呤母核）

2. 1 - 溴 - 2 - 丁炔（炔基側(cè)鏈）

3. 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉（喹唑啉芐氯）

4. (R)-3 - 氨基哌啶二鹽酸鹽（手性核心砌塊，同阿格列汀共用手性原料）

三步主流程

1. 第一步 N7 烷基化

   8 - 溴 - 3 - 甲基黃嘌呤 + 1 - 溴 - 2 - 丁炔，碳酸鉀 / DMF 加熱，得到 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基黃嘌呤中間體 I；

2. 第二步 N1 芐基化

   中間體 I 與 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉縮合，得到二取代溴代嘌呤中間體 II；

3. 第三步 C8 親核取代

   中間體 II 與 (R)-3 - 氨基哌啶二鹽酸鹽高溫取代，脫溴得到粗品利格列汀，乙醇 / 異丙醇重結(jié)晶精制得 API 純品

路線對比（新舊工藝）

1. 老工藝：哌啶氨基先 Boc 保護，取代后 TFA 脫 Boc，多一步、雜質(zhì)多；

2. 國產(chǎn)新工藝：直接游離 (R)-3 - 氨基哌啶對接，縮短步驟、降低手性雜質(zhì)、總收率 32%+