一、基礎(chǔ)化學(xué)信息

1. CAS 號：853029-57-9

2. 標(biāo)準(zhǔn)中文全稱

   8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔 - 1 - 基)-3,7 - 二氫 - 3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基]-1H - 嘌呤 - 2,6 - 二酮

3. 通用別名

   利格列汀母核、利格列汀中間體 F、Linagliptin Impurity 13/32

4. IUPAC 英文

   8-Bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione

5. 分子式：C20H17BrN6O2

6. 分子量：453.29 g/mol

二、理化性質(zhì)

• 外觀：類白色至淺黃結(jié)晶固體

• 熔點：＞255 ℃（高溫分解）

• 預(yù)測沸點：602.9±65 ℃

• 密度：1.55 g/cm3

• 溶解性：加熱可溶 DMSO、DMF、DMAc；微溶于熱乙腈；幾乎不溶于甲醇、乙醇、水、烷烴

• 儲存：2–8℃氮氣密封避光；忌高溫、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑

• 穩(wěn)定性：中性穩(wěn)定；強(qiáng)堿加熱 C8-Br 水解脫溴、炔基易降解；潮濕長期存放雜質(zhì)上升

三、合成鏈路定位（利格列汀第三步中間體）

1. CAS 666816-98-4（8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基黃嘌呤）

• 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉（CAS109113-72-6）、碳酸鉀縛堿加熱 N1 芐基化

  → 本品 853029-57-9（完整藥效母核，僅缺手性哌啶片段）

2. 本品與 (R)-3-Boc - 氨基哌啶發(fā)生 C8-Br 親核取代

   → Boc - 利格列汀（668273-75-4）

3. TFA 酸性脫 Boc 保護(hù) → 利格列汀 API（668270-12-0）

核心反應(yīng)位點

1. C8 位溴原子：唯一對接手性哌啶的反應(yīng)位點；

2. 同時集齊黃嘌呤母核、丁炔側(cè)鏈、4 - 甲基喹唑啉藥效三環(huán)結(jié)構(gòu)；

3. 無活潑氨基，避免后續(xù)取代多副反應(yīng)。

四、工業(yè)化合成工藝

公斤級配比

五、醫(yī)藥級質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

1. 主含量：HPLC ≥99.0%，申報高純級≥99.5%

2. 關(guān)鍵雜質(zhì)：

• 原料 666816-98-4 殘留 ≤0.1%

• 喹唑啉水解雜質(zhì)（2 - 羥甲基 - 4 - 甲基喹唑啉）≤0.1%

• C8 脫溴雜質(zhì) ≤0.05%

3. 水分 ≤0.5%，熾灼殘渣 ≤0.1%

4. 重金屬 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

5. 殘留溶劑 DMF、乙腈、乙醇符合 ICH 三類溶劑限度