二、理化性質(zhì)

1. 外觀：灰白色至淺黃結(jié)晶粉末

2. 熔點(diǎn)：246–250 ℃（分解）

3. 密度：1.71 g/cm3

4. 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、DMAc；溶于乙腈、二氯甲烷；微溶于甲醇、乙醇；幾乎不溶于水、石油醚

5. 穩(wěn)定性：常溫干燥避光保存；高溫、強(qiáng)堿易發(fā)生炔基異構(gòu)、C8-Br 水解；避免強(qiáng)氧化劑

6. 儲(chǔ)存：2–8℃密封，防潮，隔絕強(qiáng)堿、氨類物質(zhì)

三、結(jié)構(gòu)與反應(yīng)位點(diǎn)

1. N7 位丁炔側(cè)鏈：藥效必需炔基片段，一步烷基化引入；

2. N3 甲基：黃嘌呤母核固定取代；

3. N1 游離 NH：核心反應(yīng)位點(diǎn)，可與2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉發(fā)生 N - 芐基化；

4. C8 溴原子：后續(xù)與 (R)-3-Boc - 氨基哌啶發(fā)生親核取代，構(gòu)建終藥哌啶環(huán)。

四、利格列汀完整合成鏈路（本品為第二步關(guān)鍵中間體）

1. 起始原料：8 - 溴 - 3 - 甲基黃嘌呤（CAS 93703-24-3）

1. 1 - 溴 - 2 - 丁炔，碳酸鉀 / DMF 加熱烷基化

   → 本品 666816-98-4

2. 本品 + 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉（縛堿加熱）

   → 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基 - 1-[(4 - 甲基喹唑啉 - 2 - 基) 甲基] 黃嘌呤（CAS 853029-57-9）

3. 與 (R)-3-Boc - 氨基哌啶取代 → Boc - 利格列?。?68273-75-4）

4. TFA 脫 Boc → 利格列汀 API（668270-12-0）

五、工業(yè)化合成工藝（公斤級(jí)）

原料配比

操作流程

1. 氮?dú)獗Ｗo(hù)下投料，升溫 75–85 ℃反應(yīng) 4–6 h，TLC 監(jiān)測(cè)原料消耗；

2. 降溫至室溫，倒入冰水析出固體；

3. 過濾，水洗除鹽，乙醇打漿精制；

4. 60 ℃減壓干燥，單步收率 82%–88%，HPLC≥99.0%

工藝優(yōu)勢(shì)

六、醫(yī)藥級(jí)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

1. HPLC 主含量 ≥99.0%，申報(bào)精品級(jí)≥99.5%

2. 原料殘留 8 - 溴 - 3 - 甲基黃嘌呤 ≤0.1%

3. N9 烷基化異構(gòu)體雜質(zhì) ≤0.05%

4. C8 溴水解雜質(zhì) ≤0.1%

5. 水分 ≤0.5%，熾灼殘?jiān)?≤0.1%

6. 重金屬 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

7. 殘留溶劑 DMF、乙腈符合 ICH 三類溶劑限度