一、基礎(chǔ)標(biāo)識(shí)

1. CAS 號(hào)：1076-22-8

2. IUPAC 標(biāo)準(zhǔn)名：3 - 甲基 - 7H - 嘌呤 - 2,6 - 二酮

3. 英文：3-Methylxanthine（縮寫 3-MX）

4. 別名：2,6 - 二羥基 - 3 - 甲基嘌呤

5. 分子式：C6H6N4O2

6. 分子量：166.14

二、分子結(jié)構(gòu)說明

• 嘧啶環(huán)3 位 N連接甲基（唯一甲基取代位點(diǎn)）；

• 2、6 位羰基，存在多重互變異構(gòu)；

• 1 位、7 位 N 為活潑 NH，可發(fā)生 N - 甲基化、?；磻?yīng)；

• 無(wú)手性中心，非手性雜環(huán)。

三、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至米黃色結(jié)晶粉末

• 熔點(diǎn)：＞300 ℃（高溫分解，無(wú)清晰熔融）

• 溶解性：幾乎不溶于冷水；微溶于熱甲醇、熱 DMSO；難溶于丙酮、乙酸乙酯、烷烴

• pKa：pKa?=8.10，pKa?=11.30（25℃），弱酸性雜環(huán)

• PSA：78.1；LogP：-0.7，強(qiáng)極性

• 穩(wěn)定性：常溫干燥避光穩(wěn)定；強(qiáng)堿下 N-H 易脫質(zhì)子成鹽；強(qiáng)甲基化試劑可在 1/7 位引入甲基；高溫強(qiáng)酸緩慢開環(huán)降解

• 市售規(guī)格：HPLC≥98%，醫(yī)藥中間體級(jí)≥99%

四、主流合成路線

路線 1（工業(yè)量產(chǎn)）

1. 甲酸水溶液 105℃環(huán)合閉環(huán)生成嘌呤環(huán)；

2. NaOH 再次加熱水解，冰醋酸酸化析出固體；

3. 冰水洗滌、真空干燥得成品。

路線 2（茶堿脫甲基制備）

五、核心化學(xué)反應(yīng)

1. N - 甲基化（制備可可堿 / 茶堿）

   1 位 NH 甲基化 → 可可堿（3,7 - 二甲基黃嘌呤）；

   1、7 位雙甲基化 → 茶堿（1,3,7 - 三甲基黃嘌呤）；

   是可可堿、茶堿原料藥關(guān)鍵上游中間體。

2. N - ?；?/span>

   活潑 NH 與酰氯、酸酐縮合，可用 EDC/DIC+HOPO 體系構(gòu)建黃嘌呤類藥物側(cè)鏈。

3. 氧化代謝

   體內(nèi)茶堿經(jīng)肝臟 P450 酶代謝主要產(chǎn)物，用于藥代分析標(biāo)準(zhǔn)品。

4. 成鹽

   與 NaOH、有機(jī)胺形成可溶性黃嘌呤鹽，提升水溶性。

六、主要用途

1. 醫(yī)藥原料藥核心中間體

   合成可可堿、茶堿、多索茶堿、二羥丙茶堿等支氣管擴(kuò)張平喘藥；也用于降糖藥利拉利汀合成砌塊。

2. 藥理實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)品

   茶堿體內(nèi)主要代謝標(biāo)志物，LC-MS 血藥濃度檢測(cè)對(duì)照品；磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，舒張氣道平滑肌，體外藥理模型試劑。

3. 黃嘌呤衍生物藥物篩選庫(kù)

   改造 1/7 位氮原子取代，開發(fā)腺苷受體拮抗劑、心血管、抗炎小分子。

4. 工藝雜質(zhì)對(duì)照品

   茶堿、咖啡因生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵雜質(zhì)，用于質(zhì)量方法學(xué)驗(yàn)證。

七、安全與儲(chǔ)運(yùn)

1. 儲(chǔ)存：密封常溫避光干燥，2–8℃長(zhǎng)期保存；避免強(qiáng)堿、強(qiáng)甲基化試劑混放；

2. 操作：輕微刺激性，通風(fēng)櫥佩戴手套；

3. 廢液：弱酸性中和后回收有機(jī)溶劑。