一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識

1. CAS 號：68350-02-7（鹽酸鹽母核工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)號）

2. 游離母核（7-TMCA）CAS：24209-38-9

3. 標(biāo)準(zhǔn)中文全稱

   (6R,7R)-7 - 氨基 - 3-[(1 - 甲基 - 1H - 四唑 - 5 - 基) 硫甲基]-8 - 氧代 - 5 - 硫雜 - 1 - 氮雜雙環(huán) [4.2.0] 辛 - 2 - 烯 - 2 - 羧酸鹽酸鹽

4. 英文：7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride

5. 行業(yè)簡稱：7-ATCA?HCl、頭孢甲肟母核鹽酸鹽

6. 分子式：C10H13ClN6O3S2

7. 分子量：364.82 g/mol

8. 游離 7-TMCA：\(\ce{C10H12N6O3S2}\)，分子量 328.37

二、理化性質(zhì)

• 外觀：白色至類白色 / 淡黃色結(jié)晶粉末（Off-white crystalline powder）

• 熔點(diǎn)：224~226 ℃（分解）

• 溶解性

  微溶于水、稀酸；溶于堿性水溶液、DMSO、DMF；幾乎不溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、烷烴

• 穩(wěn)定性

1. β- 內(nèi)酰胺環(huán)對高溫、強(qiáng)堿、高濕、氧化劑極敏感，易開環(huán)降解失效；

2. 鹽酸鹽晶型比游離 7-TMCA 穩(wěn)定，吸濕性弱；長期光照色度變黃；

3. 手性固定 (6R,7R)，酸堿條件易發(fā)生差向異構(gòu)，產(chǎn)生 7S 異構(gòu)體雜質(zhì)。

• 結(jié)構(gòu)特征：頭孢烯母核，7 位游離氨基、4 位羧基、3 位甲基巰基四氮唑側(cè)鏈，是合成第三代頭孢鹽酸頭孢甲肟唯一核心母核。

三、核心工藝用途

完整合成鏈路

1. 上游原料：7-ACA + 1 - 甲基 - 5 - 巰基四氮唑（MMT），3 位取代得到游離 7-TMCA，鹽酸成鹽析出本品 7-ATCA?HCl；

2. 關(guān)鍵縮合：本品 7 位氨基與AE 活性酯（2-(2 - 氨基 - 4 - 噻唑基)-2 - 甲氧亞氨基乙酰苯并噻唑硫酯） 低溫縮合；

3. 調(diào)酸析晶得到頭孢甲肟酸，再鹽酸成鹽精制，最終產(chǎn)出鹽酸頭孢甲肟 API（CAS 75738-58-8）。

工業(yè)定位

四、工業(yè)合成路線簡述

1. 3 位側(cè)鏈取代

   7-ACA 溶于緩沖體系，加入 MMT，控溫 20~35℃反應(yīng)，置換 3 位乙酰氧基；

2. 酸化、成鹽

   稀鹽酸調(diào) pH 1.5~2.5，降溫析晶，過濾水洗；

3. 精制

   水 - 乙腈混合溶劑重結(jié)晶，真空低溫干燥；

   總收率 75%~82%，HPLC 純度≥98.5%。

五、標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存規(guī)范（β 內(nèi)酰胺中間體專用）

1. 溫度分級

• 長期庫存：2–8℃冷藏、避光；嚴(yán)禁＞30℃高溫，高溫快速開環(huán)降解；

• 車間短期周轉(zhuǎn)：≤25℃陰涼庫房，單次開蓋快速取用；

2. 氣氛與濕度

   氮?dú)饷芊飧艚^空氣，庫房相對濕度＜60%；輕微吸潮，受潮后純度快速下降；

3. 包裝

• 小樣：棕色玻璃瓶 + PTFE 四氟墊片，鋁箔真空封裝；

• 工業(yè) 25kg 紙板桶：雙層 PE 內(nèi)膜扎緊密封防水；

4. 嚴(yán)禁同儲(chǔ)物料：強(qiáng)堿、濃氨水、氧化劑、醇胺、醛酮、含水溶劑；

5. 英文標(biāo)簽標(biāo)注

   Store tightly sealed under nitrogen at 2–8°C, cool dry dark, avoid high temperature, alkali and oxidants.

6. 保質(zhì)期：氮?dú)饫洳孛芊?24 個(gè)月；常溫開蓋 6 個(gè)月內(nèi)用完。

六、商用質(zhì)控規(guī)格

• 醫(yī)藥中間體工業(yè)級：HPLC ≥98.0%，單一雜質(zhì)≤0.2%，水分≤2.0%，7S 差向異構(gòu)體≤0.1%；

• 高純無菌合成級：HPLC ≥99.0%，單個(gè)雜質(zhì)＜0.1%，水分＜0.15%；

• 關(guān)鍵控制雜質(zhì)：7-ACA 殘留、7S 差向異構(gòu)體、β- 內(nèi)酰胺開環(huán)降解物、MMT 殘留。

七、安全操作信息

• GHS 警示：Warning

• 危害：H315 皮膚刺激、H319 嚴(yán)重眼刺激、H335 呼吸道刺激，頭孢類粉體易誘發(fā)過敏；

• 操作要求：負(fù)壓通風(fēng)櫥，丁腈手套、護(hù)目鏡、防塵口罩，嚴(yán)禁粉塵直接接觸皮膚與呼吸道；

• HS 編碼：2934999090（含硫氮雜環(huán)頭孢母核中間體）