二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點：173–177 ℃（標準區(qū)間 174–176 ℃）

3. 溶解性能

• 易溶：DMSO、DMF、甲醇、乙醇、THF

• 微溶：乙酸乙酯、二氯甲烷

• 幾乎不溶于水、正己烷

4. 關(guān)鍵物性

• 密度：1.40 g/cm3

• 沸點：413.4 ℃（760 mmHg）

• 閃點：203.8 ℃

5. 穩(wěn)定性

• 含芳羧酸，遇堿成鹽；三唑環(huán)常溫穩(wěn)定，強酸高溫下輕微水解；

• 密封陰涼干燥避光儲存，長期建議≤15℃保存

三、核心用途：蘇沃雷生（Suvorexant）專用關(guān)鍵中間體

1. 本品羧基與手性氨基四氫萘中間體發(fā)生酰胺縮合（常用 HATU/EDCI+NMM 三乙胺縛酸體系），構(gòu)建蘇沃雷生完整骨架；

2. 既是合成起始羧酸原料，也是蘇沃雷生成品中關(guān)鍵工藝雜質(zhì)；

3. 同類三唑芳羧酸通用砌塊，用于其他食欲素受體拮抗劑新藥研發(fā)。

四、工業(yè)主流合成路線

路線 1（格氏羧化，國內(nèi)量產(chǎn)）

1. 起始原料：2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基)-4 - 碘甲苯

2. THF 低溫異丙基氯化鎂金屬化；

3. 干 CO?鼓入淬滅，酸化析出粗品；

4. 乙醇 / 乙酸乙酯重結(jié)晶精制，HPLC≥99.0%。

路線 2（銠催化 C-H 活化，綠色工藝）

五、下游酰胺縮合工藝要點（對接蘇沃雷生）

1. 縮合試劑：EDCI/HOAt 或 HATU；縛酸劑：N - 甲基嗎啉（NMM）、DIPEA；

2. 溶劑：二氯甲烷、DMF，0–室溫控溫；

3. 質(zhì)控限度：本品殘留≤0.1%，三唑開環(huán)降解雜質(zhì)、脫甲基雜質(zhì)嚴控；

4. 副雜質(zhì)：雙酰胺縮合副產(chǎn)物、脫三唑芳甲酸。

六、工業(yè)質(zhì)控規(guī)格

1. HPLC 純度：藥用中間體≥99.0%；單一未知雜質(zhì)≤0.10%；總雜≤0.5%

2. 干燥失重≤0.2%；水分≤0.3%

3. 重金屬≤10 ppm，殘留溶劑符合 ICH Q3C

4. 包裝：1kg 鋁箔充氮袋、25kg 紙板桶內(nèi)襯 PE 膜

七、安全說明

• 刺激性固體：H315（皮膚刺激）、H319（嚴重眼刺激）

• 操作通風櫥，佩戴護目鏡、丁腈手套；避免直接接觸黏膜

• 不可燃，高溫分解釋放氮氧化物煙氣

八、區(qū)分同類三唑苯甲酸

• 本品：5 - 甲基取代 → 蘇沃雷生 MK4305 專用

• 5 - 甲氧基 - 2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基) 苯甲酸：另一款 DORA 候選藥中間體，CAS 1293284-55-5，不可混用