一、基礎(chǔ)標(biāo)識信息

• CAS 號：1528976-72-8

• 標(biāo)準(zhǔn)英文名：5-Bromo-3-isopropyl-2-methyl-2H-indazole

• 別名：5 - 溴 - 2 - 甲基 - 3-(1 - 甲基乙基)-2H - 吲唑、庫莫西利（TQB3616）關(guān)鍵中間體

• 分子式：C11H13BrN2

• 分子量：253.14

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至淺米黃色固體粉末

2. 沸點(diǎn)：345.1±22.0 ℃（預(yù)測，760 mmHg）

3. LogP：3.4，脂溶性良好，適配口服小分子藥物設(shè)計

4. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、DMSO、熱甲醇

• 微溶：乙醇、異丙醇、甲苯

• 難溶：水、石油醚、正己烷

5. 穩(wěn)定性

• 常溫密封避光穩(wěn)定；2 位 N 甲基無活潑 N-H，無需保護(hù)；

• 芳環(huán) C-Br 穩(wěn)定，僅鈀催化偶聯(lián)條件下發(fā)生轉(zhuǎn)化；3 位異丙基疏水基團(tuán)耐酸堿；

• 無易氧化、易水解基團(tuán)，萃取、濃縮、柱層析常規(guī)操作不分解。

6. 商用規(guī)格：HPLC≥98%，單雜＜0.3%，水分≤0.4%

三、分子核心反應(yīng)位點(diǎn)（合成價值）

1. 5 位芳溴（C-Br，核心偶聯(lián)位點(diǎn)）

   標(biāo)準(zhǔn) Suzuki-Miyaura、Buchwald、Heck 鈀催化偶聯(lián)，接入芳環(huán)、雜環(huán)、哌啶 / 哌嗪側(cè)鏈，搭建 CDK 抑制劑藥效母核。

2. 2 位 N - 甲基（2H - 吲唑特征）

   氮原子甲基化鎖定 2H 構(gòu)型，無游離 NH，避免烷基化副反應(yīng)，無需額外氨基保護(hù)；異丙基 + 甲基雙烷基提升靶點(diǎn)疏水口袋結(jié)合力。

3. 3 位異丙基疏水側(cè)鏈

   優(yōu)化分子脂水分配、提升 CDK4/6 靶點(diǎn)選擇性，降低體內(nèi)清除率，是庫莫西利藥效必需片段。

四、工業(yè)化合成路線（專利量產(chǎn)工藝 CN113135858A）

原料：5 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酸

1. 酰氯化：SOCl?/ 草酰氯回流，制備 5 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酰氯；

2. 格氏加成：異丙基氯化鎂低溫加成，銅催化控制選擇性，得到酮中間體；

3. 肼閉環(huán)：水合肼乙醇回流，分子內(nèi)環(huán)合生成 5 - 溴 - 3 - 異丙基 - 1H - 吲唑；

4. N2 選擇性甲基化：碘甲烷 / 碳酸鉀 DMF 體系，選擇性甲基化吲唑 2 位氮，得到目標(biāo)產(chǎn)物；

5. 后處理：水洗濃縮，EA / 正己烷重結(jié)晶，總收率 70%~78%。

簡化兩步新工藝（CN119638640A）

五、關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)（庫莫西利合成核心步驟）

1. Suzuki 芳環(huán)偶聯(lián)

   與含雜環(huán)硼酸（嘧啶、吡啶硼酸）Pd (PPh?)?催化偶聯(lián)，引入藥物芳香藥效片段。

2. Buchwald C-N 偶聯(lián)

   與哌啶、氨基雜環(huán)發(fā)生芳胺化，構(gòu)建堿性側(cè)鏈，改善藥物水溶性與口服吸收。

3. 異丙基衍生修飾（極少用）

   強(qiáng)氧化條件可氧化異丙基為酮 / 羧酸，多用于構(gòu)效關(guān)系改造。

六、核心應(yīng)用：庫莫西利（TQB3616）專用中間體

1. CDK4/6 抗腫瘤靶向藥關(guān)鍵砌塊

   庫莫西利是國產(chǎn)乳腺癌靶向 CDK4/6 抑制劑，本品為整條 API 合成路線核心起始物料；吲唑母核 + 5 位溴用于偶聯(lián)藥效雜環(huán)，3 - 異丙基調(diào)控靶點(diǎn)選擇性，國內(nèi)多家藥企量產(chǎn)配套中間體。

2. 其他激酶抑制劑研發(fā)

   用于 JAK、FGFR、BTK 小分子候選藥物構(gòu)效篩選，2 - 甲基 - 3 - 烷基吲唑骨架代謝穩(wěn)定性優(yōu)于 1H - 吲唑。

3. 雜環(huán)合成工具砌塊

   無活潑 NH、單芳溴位點(diǎn)專一，適合多步正交合成，無需氮保護(hù)操作。

七、儲存、安全與包裝

儲存

安全提示

• 輕微刺激性固體，粉塵刺激眼、呼吸道；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡；

• 含芳溴鹵代雜環(huán)，廢液單獨(dú)分類回收，不可直接排放。

包裝

八、上下游配套原料

• 上游：5 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酸、異丙基氯化鎂、水合肼、碘甲烷、Pd (PPh?)?

• 下游：5 - 芳基 - 3 - 異丙基 - 2 - 甲基 - 2H - 吲唑、庫莫西利 API、各類 CDK 抑制劑中間體