一、基礎化學標識

1. CAS 號：72811-73-5

2. 標準英文：4-[(3-Methylphenyl) amino] pyridine-3-sulfonamide

3. 別名：4-(間甲苯氨基) 吡啶 - 3 - 磺胺、托拉塞米中間體、托拉塞米雜質(zhì) A/EP 雜質(zhì) B

4. 分子式：C12H13N3O2S

5. 分子量：263.32

6. 二、理化性質(zhì)

7. 1. 外觀：類白色至淺米黃色結(jié)晶粉末

   2. 熔點：162～164 ℃

   3. 密度：1.357 g/cm3；LogP=2.61

   4. 溶解性

   1. 易溶：DMSO、DMF、熱乙醇、甲醇

   2. 微溶：乙酸乙酯、二氯甲烷；冷水幾乎不溶

   5. 穩(wěn)定性

   1. 常溫干燥避光穩(wěn)定；高溫、強堿下磺酰胺易水解；

   2. 吡啶 4 位芳胺鍵遇強氧化體系易氧化變色；

   3. 儲存：密封 0–10℃防潮，避免強酸強堿長期接觸。

8. 三、核心工藝定位（托拉塞米 Torasemide 專屬關(guān)鍵中間體）

9. 托拉塞米（強效袢利尿劑）合成主線核心砌塊：

10. 1. 上游原料：4 - 氯吡啶 - 3 - 磺酰胺 + 間甲苯胺（3 - 甲基苯胺） 親核取代得到本品；

    2. 下游反應：本品磺酰胺 - NH?與異丙基氨基甲酸甲酯縮合，引入異丙氨基甲酰側(cè)鏈，生成成品托拉塞米 API；

    3. 質(zhì)控雙重身份：

    1. 合成必需中間體；

    2. 托拉塞米藥典關(guān)鍵雜質(zhì)（USP 相關(guān)物質(zhì) A、EP 雜質(zhì) B），成品需嚴格控制殘留限度。

11. 四、工業(yè)合成路線（主流取代工藝）

12. 路線（量產(chǎn)標準）

13. 原料：4 - 氯吡啶 - 3 - 磺酰胺、間甲苯胺

14. 1. 溶劑：正丙醇 / 異丙醇；投料摩爾比 1:1.1～1.2；

    2. 升溫回流 100–108 ℃，2–3 h；氯被間甲苯胺氨基取代；

    3. 冷卻析晶，水洗除去游離胺鹽酸鹽；乙醇重結(jié)晶精制，HPLC≥98.5%。

15. 副雜質(zhì)控制要點

16. 1. 未反應 4 - 氯吡啶 - 3 - 磺酰胺原料；

    2. 雙取代二苯胺副產(chǎn)物、間甲苯胺氧化雜質(zhì)；

    3. 磺酰胺水解羧酸雜質(zhì)。

17. 五、下游縮合制備托拉塞米工藝要點

18. 1. 堿：碳酸鉀；溶劑 DMSO / 水混合體系；80–95 ℃；

    2. 縮合試劑：異丙基氨基甲酸甲酯；

    3. 中控限度：本品殘留≤0.1%，避免帶入成品雜質(zhì)超標。

19. 六、工業(yè)質(zhì)控規(guī)格

20. 1. HPLC 純度：醫(yī)藥中間體≥98.5%；對照品≥99.5%

    2. 單一未知雜質(zhì)≤0.10%，總雜≤0.5%

    3. 水分≤0.3%，干燥失重≤0.2%

    4. 殘留溶劑（丙醇、乙醇、DMF）符合 ICH Q3C

    5. 包裝：1kg/5kg 真空鋁箔桶，避光防潮

21. 七、安全提示

22. 1. 輕微刺激性固體，刺激皮膚、眼黏膜；

    2. 操作通風櫥，佩戴丁腈手套、護目鏡；

    3. 不易燃，高溫分解釋放硫氧化物、氮氧化物有毒煙氣。