1005342-46-0
1005342-46-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
LCL161, 凋亡蛋白抑制因子抑制劑
LCL-161
LCL-161
LCL161
LCL-161 USP/EP/BP
LCL161, inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) family of proteins
LCL161, 98%, inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) family of proteins
(S)-N-((S)-1-Cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)
N-[(1S)-1-Cyclohexyl-2-{(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl]-N2-MethylalaninaMide
(2S)-N-[(1S)-1-Cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-propanamide
N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-(2S)-propanamide
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
1005342-82-4
1005342-46-0
以化合物（CAS:1005342-82-4）為原料合成(S)-N-((S)-1-環(huán)己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺的一般步驟：從B6到B7（化合物（I））的合成。向裝有120g（20mmol）粗品B6的2L Argonaut反應(yīng)器中加入360.8g（400mL）乙酸乙酯。將溶液加熱至45±3℃，緩慢加入109.1g（120mL）5-6N HCl的異丙醇溶液，同時維持溫度在45±3℃下反應(yīng)30分鐘。繼續(xù)在45±3℃下攪拌2小時。取樣進(jìn)行過程控制分析。若過程控制分析通過，將反應(yīng)混合物冷卻至18±3℃。緩慢將該溶液加入另一個2L Argonaut反應(yīng)器中，該反應(yīng)器預(yù)先裝有500g水和82.9g碳酸鉀，同時控制溫度在5±3℃。在5±3℃下攪拌30分鐘后，加入451g（500mL）乙酸乙酯。將溶液升溫至20±3℃并保持1小時。分離兩層，保留上層有機(jī)相，因?yàn)锽7存在于該相中。用286.6g（250mL）鹽水洗滌有機(jī)層，棄去下層水相。在30℃下減壓濃縮上層有機(jī)相至500mL。緩慢加入1368g（2L）庚烷，同時維持溫度在30±3℃。將懸浮液冷卻至18±3℃并保持1小時。過濾收集固體，用136g（200mL）含辛伐他汀的庚烷洗滌固體。將固體在45℃烘箱中干燥16小時，得到80g B7，產(chǎn)率為80%。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: WO2011/18474, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 42
常見問題列表
| Target | Value |
| cIAP | |
| XIAP |
LCL161以高親和力與凋亡抑制蛋白因子(IAPs)結(jié)合，并啟動對cIAP1和cIAP2的破壞，其通過胱天蛋白酶的激活進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。LCL161單獨(dú)給藥時適度抑制表達(dá)FLT3-ITD的細(xì)胞生長，IC50的范圍為~0.5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD 細(xì)胞)到~4 μM (MOLM13-luc+ 細(xì)胞)。觀察到的LCL161抗D835Y突變體的效力相當(dāng)高，測試抗Ba/F3-D835Y細(xì)胞時，IC50為~50 nM。LCL161 與PKC412結(jié)合治療MOLM13-luc+細(xì)胞比其任何一個藥劑單獨(dú)使用具有更顯著的細(xì)胞殺傷力，Calcusyn復(fù)合指數(shù)表明其具有協(xié)同作用。 PKC412和LCL161誘導(dǎo)MOLM13-luc+細(xì)胞的凋亡。PKC412 和 LCL161結(jié)合比其單獨(dú)使用能夠?qū)е赂叩募?xì)胞凋亡率。LCL161通過與PKC412陽性結(jié)合，抑制基質(zhì)介導(dǎo)的表達(dá)FLT3的突變細(xì)胞的存活。LCL161抑制Ba/F3.p210細(xì)胞的生長，IC50為~100 nM。LCL161與ABL抑制劑，伊馬替尼結(jié)合，能夠協(xié)同抗BCR-ABL表達(dá)的細(xì)胞。對于在靶蛋白表達(dá)點(diǎn)突變的耐藥細(xì)胞，LCL161也具有抵抗活性。1000 nM的LCL161能夠大部分或完全殺死耐PKC412的Ba/F3衍生的細(xì)胞系，其在FLT3的ATP結(jié)合囊表達(dá)含有點(diǎn)突變的FLT3-ITD。100到1000 nM濃度的LCL161也表現(xiàn)出抗Ba/F3細(xì)胞的活性， Ba/F3細(xì)胞能夠表達(dá)各種伊馬替尼和尼羅替尼耐藥的BCR-ABL點(diǎn)突變。 對LCL161抗23細(xì)胞系的評估，通過兒科臨床前測試計劃(PPTP)在體外進(jìn)行96小時。對23種測試PPTP細(xì)胞系中的其中3種，10 μM濃度下的LCL161能夠抑制50%的生長。3種細(xì)胞系包括2種T細(xì)胞ALL細(xì)胞系(COG-LL-317和CCRF-CEM)，以及間變性大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系(Karpas-299)，CCRF-CEM和Karpas-299表現(xiàn)出較低的相對IC50值(分別為0.25和1.6 μM)。 LCL161對人體免疫亞群表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)性能。用LCL161處理T淋巴細(xì)胞顯著增強(qiáng)具有激活作用的細(xì)胞因子分泌，對 CD4和CD8 T細(xì)胞生存或分化的作用很小。LCL161處理外周血單核細(xì)胞，在體外合成多肽存在下，顯著增強(qiáng)初始T細(xì)胞的啟動。髓樣樹突狀細(xì)胞在LCL161作用下表型成熟，表明降低了基于腫瘤抗原對抗疫苗的能力。這些作用可能通過觀察到的典型和非典型NF-κB途徑的激活介導(dǎo)，伴隨LCL161導(dǎo)致抗凋亡分子上調(diào)。