1489-97-0

109-94-4

1006686-08-3

步驟2：制備8-甲?；?1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向-78℃的1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（32.31g，151mmol）的無(wú)水THF（250mL）溶液中緩慢加入2M二異丙基氨基鋰的THF溶液（98mL，196mmol），通過(guò)恒壓滴液漏斗在5分鐘內(nèi)完成。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。隨后，將冷浴更換為冰浴，使反應(yīng)混合物在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。再次將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并通過(guò)恒壓滴液漏斗在45分鐘內(nèi)滴加甲酸乙酯（18.65mL，226mmol）的無(wú)水THF（40mL）溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。移除冷浴，向反應(yīng)混合物中緩慢滴加飽和NH4Cl水溶液（250mL），并在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc（3×300mL）萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用0.5N HCl（300mL）和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾后減壓濃縮，得到棕色粘稠油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化（750g硅膠，梯度洗脫：9:1至5:1己烷/EtOAc），分離得到回收的起始原料1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（8.6g，40.1mmol，26.6%產(chǎn)率）和目標(biāo)產(chǎn)物8-甲?；?1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（20.1g，83mmol，55.0%產(chǎn)率），均為黃色粘稠油狀物。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR（400MHz，CDCl3）數(shù)據(jù)如下：δ9.50（s，1H），4.17（q，J=7.2Hz，2H），3.94-3.86（m，4H），2.24-2.09（m，2H），2.01（ddd，J=13.5,8.3,5.1Hz，2H），1.75-1.48（m，4H），1.23（t，J=7.2Hz，3H）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2015/157483, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 73-75

[2] Patent: WO2016/77561, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 85

[3] Patent: WO2017/134596, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 64; 65