131852-53-4

169749-99-9

1. 在100 mL圓底燒瓶中加入720 mg (S)-1-芐基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷。依次加入11.5 mL四氫呋喃和623 mg氫化鋁鋰(LiAlH4)，將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，隨后冷卻至0℃。緩慢加入1.16 mL去離子水，攪拌5分鐘后，再加入1.16 mL 15%氫氧化鈉水溶液。繼續(xù)攪拌5分鐘，加入3.80 mL去離子水終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物通過Celite? 545過濾，濾液減壓濃縮，殘余物通過快速柱色譜(MeOH:CH2Cl2:NH4OH = 5:90:5)純化，得到440 mg (S)-1-芐基-N-甲基吡咯烷-3-胺，產(chǎn)率89.9%。 2. 在25 mL圓底燒瓶中加入440 mg (S)-1-芐基-N-甲基吡咯烷-3-胺和9.00 mL去離子水，隨后加入373 mg 6-氯-7-脫氮嘌呤和639 mg碳酸鉀。反應(yīng)混合物回流36小時(shí)，冷卻至室溫后，用40.0 mL二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘余物通過快速柱色譜(MeOH:CH2Cl2 = 2:98)純化，得到544 mg (S)-N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，產(chǎn)率76.6%。 3. 在25 mL圓底燒瓶中加入534 mg (S)-N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，溶解于5.00 mL甲醇中。加入534 mg 10% w/w鈀/碳(Pd/C)，安裝氫氣球，劇烈攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過Celite? 545過濾，濾液減壓濃縮，殘余物通過快速柱色譜(MeOH:CH2Cl2 = 2:98)純化，得到250 mg (S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，產(chǎn)率66.1%。 4. 在5 mL圓底燒瓶中加入150 mg (S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，溶解于2.25 mL正丁醇中。加入0.0730 mL氰基乙酸乙酯和0.0520 mL 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，80℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物通過快速柱色譜(MeOH:CH2Cl2 = 2:98)純化，得到140 mg (S)-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，產(chǎn)率71.4%。 5. 產(chǎn)物通過1H NMR (400 MHz, CDCl3)和LRMS (ESI)進(jìn)行表征。1H NMR數(shù)據(jù): δ 10.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.89-5.56 (m, 1H), 3.96-3.72 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 2.40-2.13 (m, 2H)。LRMS (ESI): 計(jì)算值(C14H16N6O + H+) 285.2，實(shí)測值285.1。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: EP3327021, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0216-0222