24424-99-5

591-27-5

19962-06-2

一般步驟： 1. 將3-氨基苯酚（1g，9.16mmol，1.0當量）溶解于THF（35mL）中，緩慢加入二碳酸二叔丁酯（2.41g，11.1mmol，1.2當量）的THF（10mL）溶液。反應混合物回流過夜后，真空蒸發(fā)溶劑，得到棕色殘余物。 2. 將殘余物溶于EtOAc，依次用H2O、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后真空濃縮，得到灰色固體的氨基甲酸酯衍生物，產(chǎn)率定量。 3. 在0℃下，將咪唑（1.37g，20.1mmol，2.0當量）緩慢加入上述固體（2.11g，10.0mmol，1.0當量）的DMF（15ml）溶液中，隨后加入TBSCl（1.75g，11.6mmol，1.15當量）的DMF（5ml）溶液。室溫攪拌過夜后，反應混合物在半飽和NaHCO3溶液和AcOEt之間分配。有機層依次用半飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后真空濃縮，得到白色固體的二保護化合物（2.89g，89%）。 4. 將上述化合物（500mg，1.54mmol，1.0當量）溶于新蒸餾的乙醚（15ml）中，40℃下加入叔丁基鋰的戊烷[1.6M]溶液（2.31ml，3.71mmol，2.4當量），攪拌2小時。隨后注入DMF（0.95ml，12.36mmol，8.0當量），反應混合物升溫至0℃并攪拌1小時。反應混合物在水和乙醚之間分配，水層用乙醚萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥后真空濃縮，通過柱色譜（石油醚/乙醚，99:1）純化，得到白色粉末的甲酰化產(chǎn)物（239mg，44%）。 5. 將氟化鉀（140.4mg，2.42mmol，2.2當量）加入上述甲酰化產(chǎn)物（386.2mg，1.099mmol，1.0當量）的DMF（30.9ml）溶液中，隨后加入芐基溴（0.17ml，1.43mmol，1.3當量）。室溫攪拌過夜后，反應混合物在水和AcOEt中稀釋，水層用AcOEt萃取兩次。合并的有機層依次用0.5M HCl溶液洗滌兩次、水洗滌一次、LiCl（20%）溶液和鹽水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥后真空濃縮，定量得到白色粉末的O-芐基衍生物（351.3mg）。 6. 將O-芐基衍生物（351.3mg，1.073mmol，1.0當量）溶解于乙醇（4.3ml）中，加入丙二酸二乙酯（0.4ml，2.68mmol，2.5當量）、哌啶（0.26ml，2.7mmol，2.5當量）和乙酸（0.006ml，0.107mmol，0.1當量）?；亓鲾嚢柽^夜后，混合物冷卻至5℃，過濾沉淀并用冷乙醇（20℃）洗滌，得到喹啉酮產(chǎn)物（198mg，57%）。 7. 將K2CO3（2當量）和LiI（20-25摩爾%）加入喹啉酮衍生物（1當量）的DMSO（1.5ml/mmol）溶液中，隨后加入烷基鹵（1.2當量）?；亓骷訜徇^夜后，反應混合物在水和DCM之間分配，水層用DCM萃取三次。合并的有機層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后真空濃縮。 8. 將酯產(chǎn)物（1當量）溶解于THF（6ml/mmol）中，加入LiOH（10當量）的水（6ml/mmol）溶液?；旌衔飫×覕嚢璨⒒亓骷訜?小時40分鐘后，真空蒸餾除去THF。用HCl（1M）調(diào)節(jié)pH至2，白色沉淀物在AcOEt中稀釋，水層用AcOEt萃取三次。合并的有機層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后真空濃縮，粗產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到足夠純度的樣品用于生物學試驗。

參考文獻：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 22, p. 7107 - 7117

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[5] New Journal of Chemistry, 2018, vol. 42, # 12, p. 10142 - 10147